Порушення обміну жирних кислот

1. Дефіцит ACYL-CoA дегідрогеназ жирних кислот з дуже довгим вуглецевим ланцюгом (VLCAD)

Спадкове захворювання обміну жирних кислот, викликане ізольованим дефіцитом ферменту аcyl-CoA дегідрогенази жирних кислот з дуже довгим вуглецевим ланцюгом. Дефіцит цього ферменту призводить до блокування мітохондріального β-окислення (процес деградації жирних кислот з наступним утворенням енергії) з розвитком енергетичного дефіциту та накопичення токсичних метаболітів. Їх накопичення чинить токсичний ефект на тканини головного мозку, серця, печінки та інгібує (послаблює) ряд ферментів, зокрема, циклу синтезу сечовини (продукт розпаду білків, з яким з організму виводяться надлишки азоту) та глюконеогенезу (шлях утворення глюкози з невуглеводних субстратів), що призводить до метаболічного ацидозу (підвищена кислотність крові, шлункового соку, тканин внаслідок зміни кислотно-лужної рівноваги), гіперамоніємії (збільшення вмісту аміаку в плазмі крові) та посилення гіпоглікемії (зниження рівня глюкози в плазмі крові). 

Діагностика включає визначення маркерних аналітів: ацилкарнітини (С14-С18).

При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя  у передчасно народжених немовлят. 

При підвищенні маркерних речовин у сухій плямі крові виконується ряд уточнювальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів у капілярній крові, в плазмі та сечі.

Додатково рекомендовано: визначення активності VLCAD у лейкоцитах та  молекулярно-генетичне дослідження гену ACADVL, який кодує аcyl-CoA дегідрогеназу жирних кислот з дуже довгим вуглецевим ланцюгом.

Клінічні симптоми

Виділяють наступні клінічні форми хвороби: 

а) системна з ураженням серця і печінки; 

b) печінкова форма; 

c) міопатична форма.

За термінами появи перших ознак захворювання виділяють: 

a) неонатальну; 

b) дитячу з маніфестацією впродовж перших двох років життя  

c) пізню. 

У новонароджених дітей характерні погіршення загального стану, млявість або підвищена збудливість, відмова від їжі, можливі судоми, ацетонемічне блювання (супроводжується запахом ацетону від шкіри, з ротика дитини чи під час блювання), м’язова слабкість. У дітей після 1 року життя – затримка психомоторного розвитку, розумова відсталість, судомний синдром, порушення функції нирок, шлунково-кишкового тракту, серцево-судинної системи, зорового апарату, непереносимість фізичних навантажень. 

Гостра метаболічна декомпенсація у дітей з дефіцитом ацил-КоА дегідрогенази жирних кислот з дуже довгим вуглецевим ланцюгом  – стан, який є критичним та загрожує життю дитини, проявляється у вигляді гострої енцефалопатії (млявість, сонливість, летаргія, кома) та нападів блювоти. Можуть спостерігатися тоніко-клонічні судоми (тонічні — тривале напруження м’язів; клонічні — синхронні товчкоподібні скорочення м’язів з періодами розслаблення), ознаки серцевої та печінкової недостатності. Метаболічні кризи зазвичай провокуються  інтеркурентними (ті, що приєднуються до основного захворювання) інфекційними захворюваннями, голодуванням, фізичним або емоційним перевантаженням. Запобігання гіпоглікемії скорочує ризик неврологічного ураження.

Лікування

Дієта з використанням спеціалізованих сумішей, уникнення епізодів голодування та надмірного фізичного навантаження. 

Медикаментозне лікування: корекція гіпоглікемічного стану (глюкоза); активатори зв’язування і виведення азотистих сполук (бензоат натрію); антигіпоксанти (левокарнітин). Забезпечення адекватної гідратації (наводнення) під час нападу рабдоміолізу (синдром, що виникає внаслідок пошкодження скелетних м’язів із вивільненням клітинного вмісту міоцитів у плазму крові) і міоглобінурії (синдром, що характеризується наявністю у сечі продуктів патологічного розпаду м’язового білка, проявляється ураженням нирок) з метою профілактики ниркової недостатності.

Прогноз

Прогноз стану та рівня психічного розвитку пацієнтів залежить від важкості захворювання, ступеня ураження внутрішніх органів (серця та печінки) та центральної нервової системи, термінів початку лікування та ефективності інтенсивної терапії при метаболічній декомпенсації. Рання маніфестація (перші прояви) захворювання зазвичай має більш важкий перебіг та менш сприятливий прогноз.

2. Дефіцит гідрокси-ACYL-CoA дегідрогенази жирних кислот з довгим вуглецевим ланцюгом (дефіцит мітохондріального трифункціонального білку) (LCHAD)

Спадкове захворювання обміну жирних кислот, викликане ізольованим дефіцитом ферменту гідрокси-ацил-КоА дегідрогенази жирних кислот з довгим  вуглецевим ланцюгом. Дефіцит цього ферменту призводить до блокування мітохондріального β-окислення (процес деградації жирних кислот з наступним утворенням енергії) з розвитком енергетичного дефіциту та накопичення токсичних метаболітів. Їх накопичення чинить токсичний ефект на тканини головного мозку, серця, печінки та інгібує (послаблює) ряд ферментів, зокрема, циклу синтезу сечовини (продукт розпаду білків, з яким з організму виводяться надлишки азоту) та глюконеогенезу (шлях утворення глюкози з невуглеводних субстратів), що призводить до метаболічного ацидозу (підвищення кислотності), гіперамоніємії (збільшення вмісту аміаку в плазмі крові ) та посилення гіпоглікемії (зниження рівня глюкози в плазмі крові). 

Діагностика включає визначення маркерних аналітів: ацилкарнітини (гідроксильні похідні).

При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя  у передчасно народжених немовлят. 

При підвищенні маркерних речовин в сухій плямі крові виконується ряд уточнювальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів у капілярній крові, плазмі та сечі.

Додатково рекомендовано: визначення активності 3-гідроксиацил-КоА дегідрогенази жирних кислот з довгим ланцюгом в культурі фібробластів та молекулярно-генетичне дослідження гену HADHA.

Клінічні симптоми

Виділяють наступні клінічні форми хвороби: 

а) системна з ураженням серця та печінки; 

b) печінкова форма; 

c) міопатична форма.

За термінами появи перших ознак захворювання виділяють: 

a) неонатальну; 

b) дитячу з маніфестацією впродовж перших двох років життя

c) пізню.

Для новонароджених характерні погіршення загального стану, млявість або підвищена збудливість, відмова від їжі; можливі судоми, ацетонемічне блювання (супроводжується запахом ацетону від шкіри, з ротика дитини чи під час блювання), м’язова слабкість. У дітей після 1 року життя – затримка психомоторного розвитку, розумова відсталість, судомний синдром, порушення функції нирок, шлунково-кишкового тракту, серцево-судинної  системи, зорового апарату, непереносимість фізичних навантажень. 

Гостра метаболічна декомпенсація у дітей з дефіцитом ацил-КоА дегідрогенази жирних кислот з довгим вуглецевим ланцюгом, призводить  до критичних, станів, що загрожують життю пацієнтів. Проявляється у вигляді гострої енцефалопатії (млявість, сонливість, летаргія, кома) та нападів блювоти. Можуть спостерігатися тоніко-клонічні судоми (тонічні — тривале напруження м’язів; клонічні — синхронні товчкоподібні скорочення м’язів з періодами розслаблення), ознаки серцевої та печінкової недостатності. Кризи зазвичай провокуються  інтеркурентними (ті, що приєднуються до основного захворювання) інфекційними захворюваннями, голодуванням, фізичним або емоційним перенавантаженням. Запобігання гіпоглікемії скорочує ризик неврологічного ураження.

Лікування

Дієта з високим вмістом вуглеводів (70%) та низьким вмістом жирів (<20%),  частий прийом їжі, уникнення епізодів голодування та надмірного фізичного навантаження. 

Медикаментозне лікування: корекція гіпоглікемічного стану (глюкоза); активатори зв’язування та виведення азотистих сполук (бензоат натрію); антигіпоксанти (левокарнітин). Забезпечення адекватної гідратації (наводнення) під час нападу рабдоміолізу (синдром, що виникає внаслідок пошкодження скелетних м’язів із вивільненням клітинного вмісту міоцитів у плазму крові) і міоглобінурії (синдром, що характеризується наявністю у сечі продуктів патологічного розпаду м’язового білка, проявляється ураженням нирок) з метою профілактики ниркової недостатності.

При метаболічному кризі: інтенсивна терапія,  гемодіаліз (проводять за допомогою апарату штучної нирки).

Прогноз

Прогноз стану та рівня психічного розвитку пацієнтів залежить від важкості захворювання, ступеня ураження внутрішніх органів (серця та печінки) та центральної нервової системи, термінів початку лікування та ефективності інтенсивної терапії при метаболічній декомпенсації. Неонатальна форма захворювання має високий відсоток смертності. 

3. Дефіцит ACYL-CoA дегідрогеназ жирних кислот з середньою довжиною вуглецевого ланцюга (MСADD)

Спадкове захворювання обміну жирних кислот, викликане ізольованим дефіцитом ферменту аcyl-CoA дегідрогенази жирних кислот із середньою довжиною вуглецевого ланцюга, що бере участь в мітохондріальному β-окисленні жирних кислот, вуглецевий ланцюг яких містить 6-10 атомів вуглецю. Дефіцит цього ферменту призводить до блокування мітохондріального β-окислення (процес деградації жирних кислот з наступним утворенням енергії) з розвитком енергетичного дефіциту та накопичення токсичних метаболітів. Їх накопичення чинить токсичний ефект на тканини головного мозку, серця, печінки та інгібує (послаблює) ряд ферментів, зокрема, циклу синтезу сечовини (продукт розпаду білків, з яким з організму виводяться надлишки азоту) та глюконеогенезу (шлях утворення глюкози з невуглеводних субстратів), що призводить до метаболічного ацидозу (підвищення кислотності), гіперамоніємії (збільшення вмісту аміаку в плазмі крові ) та посилення гіпоглікемії (зниження рівня глюкози в плазмі крові).  

Діагностика включає визначення маркерних аналітів: ацилкарнітини (С8-С10).

При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя  у передчасно народжених немовлят. 

При підвищенні маркерних речовин в сухій плямі крові виконується ряд уточнювальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів у капілярній крові, плазмі та сечі.

Додатково рекомендовано визначення активності MCAD у лейкоцитах та молекулярно-генетичне дослідження гену ACADМ, який кодує аcyl-CoA дегідрогеназу жирних кислот із середньою довжиною вуглецевого ланцюга.

Клінічні симптоми

Виділяють наступні клінічні форми хвороби: 

а) системна з ураженням серця і печінки; 

b) печінкова 

c) міопатична.

За термінами появи перших ознак захворювання виділяють: 

a) неонатальну; 

b) дитячу з маніфестацією впродовж перших двох років життя 

c) пізню.

Для новонароджених характерні погіршення загального стану, млявість або підвищена збудливість, відмова від їжі, можливі судоми, ацетонемічне блювання (супроводжується запахом ацетону від шкіри, з ротика дитини чи під час блювання), м’язова слабкість. У дітей після 1 року життя – затримка психомоторного розвитку, розумова відсталість, судомний синдром, порушення функції нирок, шлунково-кишкового тракту, серцево-судинної  системи, зорового апарату, непереносимість фізичних навантажень. 

Гостра метаболічна декомпенсація у дітей з дефіцитом ацил-КоА дегідрогенази жирних кислот з середньою довжиною вуглецевого ланцюга веде до критичних станів, що загрожують життю хворих та проявляється у вигляді гострої енцефалопатії (млявість, сонливість, летаргія, кома) та нападів блювання. Можуть спостерігатися тоніко-клонічні судоми (тонічні — тривале напруження м’язів; клонічні — синхронні товчкоподібні скорочення м’язів з періодами розслаблення),  ознаки серцевої та печінкової недостатності. 

Кризи зазвичай провокуються  інтеркурентними (ті, що приєднуються до основного захворювання) інфекційними захворюваннями, голодуванням, фізичним або емоційним перевантаженням. Запобігання гіпоглікемії скорочує ризик неврологічного ураження.

Лікування

Дієта з використанням спеціалізованих сумішей, уникнення епізодів голодування та надмірного фізичного навантаження. 

Медикаментозне лікування: корекція гіпоглікемічного стану (глюкоза); активатори зв’язування і виведення азотистих сполук (бензоат натрію); антигіпоксанти (левокарнітин) Забезпечення адекватної гідратації (наводнення) під час нападу рабдоміолізу (синдром, що виникає внаслідок пошкодження скелетних м’язів із вивільненням клітинного вмісту міоцитів у плазму крові) і міоглобінурії (синдром, що характеризується наявністю у сечі продуктів патологічного розпаду м’язового білка, проявляється ураженням нирок) з метою профілактики ниркової недостатності.

При метаболічному кризі:  інтенсивна терапія, гемодіаліз (проводиться за допомогою апарату штучної нирки).

Прогноз

Прогноз стану та рівня психічного розвитку пацієнтів залежить від важкості захворювання, ступеня ураження внутрішніх органів (серця та печінки) та центральної нервової системи, термінів початку лікування та ефективності інтенсивної терапії при метаболічній декомпенсації. Неонатальна маніфестація (перші прояви) захворювання зазвичай має більш тяжкий перебіг та менш сприятливий прогноз.

4. Глутарова ацидемія тип 2 або Множинна недостатність ацил – КоА дегідрогеназ (GA-2, MADD)

Спадкове захворювання порушення обміну жирних кислот, при якому порушуються функції α- та β-субодиниць флавопротеїну (ETF-дегідрогенази), що є переносником ETF та ETF-коферменту Q-оксидоредуктази (одні з ферментів, що каталізують окислювально-відновні реакції в клітині). Порушення функцій даних флавопротеїнів призводить до метаболічного блоку мітохондріального β-окислення жирних кислот (процес деградації жирних кислот з наступним утворенням енергії), зміни передачі електронів з ФАД (флавінаденіндинуклеотид)-залежних дегідрогеназ (дегідрогенази – ферменти, що каталізують реакції відщеплення протонів і електронів від субстрату, що окислюється і переносять його на інший субстрат, який відновлюється) до дихального ланцюга, що призводить до порушення функції дегідрогеназ у метаболізмі амінокислот (валіну, лейцину, ізолейцину, тирозину, лізину).   

Діагностика включає визначення маркерних аналітів: ацилкарнітини (С4-С12).

При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя  у передчасно народжених немовлят. 

При підвищенні маркерних речовин у сухій плямі виконується ряд уточнювальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів у капілярній крові, плазмі та сечі.

Додатково рекомендовано: визначення активності алилкарнітинів у фібробластах та молекулярно-генетичне  дослідження генів ETFA , ETFB  та ETFDH.

Клінічні симптоми

1. Неонатальна форма з вродженими вадами розвитку

Захворювання проявляється від народження. Присутні краніофаціальні дизморфії (високе чоло, гіпертелоризм (надмірне збільшенням відстані між двома парними органами, найчастіше між очима), гіпоплазія (недорозвинення) обличчя по середній лінії, низька посадка вушних раковин). Характерні м’язові дефекти передньої черевної стінки, гіпоспадія (вада розвитку, яка характеризується відсутністю задньої стінки сечовипускального каналу в його дистальних відділах. Буває як у хлопчиків, так і у дівчаток, проте значно рідше) метаболічний ацидоз (підвищена кислотність крові, шлункового соку та тканин організму внаслідок зміни кислотно-лужної рівноваги ) та важка гіпоглікемія (зниження рівня глюкози в крові). В перші 24 години від народження – м’язова гіпотонія (зниження тонусу), гепатомегалія (збільшення печінки), нефромегалія (збільшення нирок), енцефалопатія (млявість, сонливість, летаргія, кома), яка виникла гостро.

2. Неонатальна форма без вроджених вад розвитку

Перші прояви захворювання виникають у неонатальному періоді. Характерними є метаболічний ацидоз (підвищена кислотність крові, шлункового соку та тканин організму внаслідок зміни кислотно-лужної рівноваги ), важка гіпоглікемія (зниження рівня глюкози в крові), м’язова  гіпотонія (зниження тонусу), гепатомегалія (збільшення печінки), нефромегалія (збільшення нирок), іноді – нирковий полікістоз, характерний запах «спітнілих ніг». У більшості випадків розвивається печінкова недостатність. 

На першому році життя розвивається респіраторний дистрес-синдром (некардіогенний набряк легень та синдром дифузного запалення легень) або Рейє-подібний синдром (гостра енцефалопатія і жирова інфільтрація печінки). Перебіг захворювання у вигляді нападів блювоти, відмови від їжі, м’язової гіпотонії, тахіпное (пришвидшення дихання), летаргії, коми на фоні некетотичної гіпоглікемії та метаболічного ацидозу. 

3. Форма з відтермінованим дебютом

Перші клінічні прояви можливі у неонатальному періоді, у 5-6 років або у дорослому віці. Має хвилеподібний перебіг. Характерними є  напади блювоти, гіпоглікемія, розвиток метаболічного ацидозу, гепатомегалії та міопатичного синдрому, який супроводжується м’язовими болями та прогресувальною м’язовою слабкістю при фізичному навантаженні.

Лікування

Дієта з високим вмістом вуглеводів (70%) та низьким вмістом жирів (<20%),  частий прийом їжі, уникнення епізодів голодування та надмірного фізичного навантаження. 

Медикаментозне лікування: корекція гіпоглікемічного стану (глюкоза); активатори зв’язування і виведення азотистих сполук (бензоат натрію); антигіпоксанти (левокарнітин). Забезпечення адекватної гідратації (наводнення) під час нападу рабдоміолізу (синдром, що виникає внаслідок пошкодження скелетних м’язів із вивільненням клітинного вмісту міоцитів у плазму крові) і міоглобінурії (синдром, що характеризується наявністю у сечі продуктів патологічного розпаду м’язового білка, проявляється ураженням нирок) з метою профілактики ниркової недостатності.

При метаболічному кризі:  інтенсивна терапія, гемодіаліз (проводиться за допомогою апарату штучної нирки).

Прогноз

Прогноз стану та рівня психічного розвитку пацієнтів залежить від важкості захворювання, ступеня ураження внутрішніх органів (серця та печінки) та центральної нервової системи, терміну початку лікування та ефективності інтенсивної терапії при метаболічній декомпенсації. Неонатальні форми захворювання мають високий відсоток смертності.

5. Недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази типу I (CPT1)

Метаболічне захворювання з високим ризиком смертності та аутосомно-рецесивним типом успадкування, при якому порушений транспорт довголанцюгових жирних кислот у мітохондріях (внутріклітинні структури, що перетворюють молекули поживних речовин на енергію у формі АТФ через процес відомий як окисне фосфорилювання). Карнітин-пальмітоїлтрансфераза I — перший компонент системи мітохондріального β-окислення (процес деградації жирних кислот з наступним утворенням енергії), який каталізує перенесення ацильної групи від ацил-CoA жирних кислот з довгим вуглецевим ланцюгом на молекулу карнітину з утворенням ацилкарнітинів, які, при  проходженні до матриксу мітохондрій, піддаються β-окисленню. Недостатність CPT1 призводить до дефіциту продукту реакції та накопичення токсичних похідних. 

Діагностика включає визначення маркерних аналітів ацилкарнітини (С0, С16,С18).

При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя  у передчасно народжених немовлят. 

При підвищенні маркерних речовин у сухій плямі виконується ряд уточнювальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів у капілярній крові, плазмі та сечі.

Додатково рекомендовано: визначення активності ферменту CPT I у фібробластах, лейкоцитах та молекулярно-генетичний аналіз гену CPTI.

Клінічні симптоми

Неонатальна форма – рання маніфестація (перші прояви) захворювання. Погіршення загального стану, млявість або підвищена збудливість, відмова від їжі, блювота, м’язова слабкість, кардіоміопатія (ураження серцевого м’язу) (може бути з перикардитом – запалення зовнішньої оболонки серця), печінкова енцефалопатія (комплекс потенційно зворотних психічних та нервово-м’язових порушень, зумовлений тяжкою печінковою недостатністю) або розвиток важкої гіпокетонемічної гіпоглікемії (зниження рівня глюкози в крові при зниженій кількості кетонових тіл), можливі судоми, кома.

Дитяча форма з маніфестацією впродовж 1 року життя – кардіоміопатія (ураження серцевого м’язу), порушення функції нирок, гепатостеатоз (жирова інфільтрація печінки), затримка психомоторного розвитку, судомний синдром.

Пізня маніфестація (підлітки, дорослі) – переважно з м’язовими симптомами. Епізоди м’язової слабкості, болей в м’язах та рабдоміолізу (синдром, що виникає внаслідок пошкодження скелетних м’язів із вивільненням клітинного вмісту міоцитів у плазму крові) після фізичного навантаження. Характерна гостра або персистуюча гіперферментемія (збільшення концентрації ферментів, а саме креатинфософкіназ, амінотрансфераз).

Лікування

Дієта з використанням спеціалізованих сумішей, уникнення епізодів голодування та надмірного фізичного навантаження. 

Медикаментозне лікування: корекція гіпоглікемічного стану (глюкоза); активатори зв’язування та виведення азотистих сполук (бензоат натрію); антигіпоксанти (левокарнітин). Забезпечення адекватної гідратації (наводнення) під час нападу рабдоміолізу (синдром, що виникає внаслідок пошкодження скелетних м’язів із вивільненням клітинного вмісту міоцитів у плазму крові) і міоглобінурії (синдром, що характеризується наявністю у сечі продуктів патологічного розпаду м’язового білка, проявляється ураженням нирок) з метою профілактики ниркової недостатності.

При метаболічному кризі:  інтенсивна терапія, гемодіаліз (проводиться за допомогою апарату штучної нирки).

Прогноз

Прогноз стану та рівня психічного розвитку пацієнтів залежить від важкості захворювання, ступеня ураження внутрішніх органів (серця та печінки) та центральної нервової системи, термінів початку лікування та ефективності інтенсивної терапії при метаболічній декомпенсації. Рання маніфестація захворювання зазвичай має більш тяжкий перебіг та менш сприятливий прогноз.

6. Недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази типу II (CPT2)

Порушення обміну жирних кислот з аутосомно-рецесивним типом успадкування. Фермент CPT2 каталізує (пришвидшує) переміщення ацильної групи з довговуглецевим ланцюгом з карнітину (вітаміноподібна речовина, що є головним учасником трансмембранного транспортування довголанцюгових жирних кислот у матрикс мітохондрій для подальшого β-окислення) на внутрішньомітохондріальний коензим А (один з найважливіших коферментів, з яким пов’язана низка біохімічних реакцій розпаду та синтезу жирних кислот, жирів, перетворень продуктів розпаду вуглеводів), одночасно відбувається вивільнення карнітину та подальше β-окислення (процес деградації жирних кислот з наступним утворенням енергії) довголанцюгових ацил-КоА, за допомогою ацил-КоА дегідрогеназ (дегідрогенази – ферменти, що каталізують реакції відщеплення протонів і електронів від субстрату, що окислюється і переносять його на інший субстрат, який відновлюється). Карнітин-пальмітоїлтрансфераза типу II експресується в клітинах серця, м’язів, печінки, фібробластах шкіри та лейкоцитах.

Життєво важливого значення обмін жирних кислот набуває при недостатності енергетичних ресурсів або їх підвищеному використанні в умовах метаболічного стресу (інфекційні хвороби, фізичні або емоційні перевантаження, голодування або прийом жирної їжі, хірургічні втручання). При наявності генетично детермінованого (обумовленого) ферментативного дефекту активація процесів транспорту та окислення ліпідів не веде до утворення ацетил-КоА (є субстратом для циклу Кребса (ключовий етап дихання всіх клітин, що використовують кисень, центр перетину безлічі метаболічних шляхів в організмі – синтезу амінокислоти, вуглеводів, жирних кислот та ін.) та синтезу кетонових тіл), а стимулює ω-окислення жирних кислот (один із механізмів деградації жирних кислот із подальшим утворенням енергії). В результаті, в біологічних рідинах накопичуються продукти проміжного обміну, зокрема дикарбоксильні кислоти. Ці метаболіти викликають токсичну дію на тканини головного мозку, серця, печінки, пригнічують ферменти глюконеогенезу (шлях утворення глюкози з невуглеводних субстратів), циклу синтезу сечовини (продукт розпаду білків, з яким з організму виводяться надлишки азоту) і обміну пуринів (сполуки, важливі у хімії ДНК та РНК, входять до складу ферментів, забезпечують енергією біохімічні реакції організму, беруть участь в обміні речовин.). Довголанцюгові ацильні радикали чинять аритмогенний ефект (виникнення порушень ритму серця). Запаси ендогенного карнітину витрачаються на зв’язування токсичних похідних органічних кислот, що веде до зменшення співвідношення вільного і зв’язаного карнітину та вторинної карнітинової недостатності.

Діагностика включає визначення маркерних аналітів: вільний карнітин (С0), ацилкарнітини: пальмітоїл (С16), пальмітоеліл (С16:1), стеарил (С18), олеїн (С18:1), лінолеїн (С18:2), співвідношення С16/С2, (C16+C18:1)/C2), С18:1/С16, С18:2/С16. 

При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя у передчасно народжених немовлят. 

При зниженні вільного карнітину та підвищення ацилкарнітинів в сухій плямі крові,  виконується ряд уточнювальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів у капілярній крові та сечі.

Додатково рекомендовано визначення активності ферменту CPTII у фібробластах шкіри, лейкоцитах; захоплення карнітину у лейкоцитах, фібробластах шкіри та молекулярно-генетичний аналіз гену CPTII.

Клінічні симптоми

Виділяють 3 основні форми недостатності CPTII:

1. Летальна неонатальна форма маніфестує (проявляється) в перші дні життя та має важкий прогресувальний перебіг. У новонароджених розвиваються гіпотермія (зниження температури тіла), летаргія, судоми, гіпотонія (зниження артеріального тиску), гіперрефлексія (посилення сегментарних рефлексів внаслідок послаблення гальмувальних впливів кори головного мозку), кардіо- та гепатомегалія (збільшення серця та печінки), аритмії серця (шлуночкові тахіаритмії) (порушення ритму серця, а саме скорочення шлуночків), ниркова недостатність. Виявляють стигми дизембріогенезу: скошене чоло, мікроцефалія (значне зменшення розмірів черепа і відповідно головного мозку), високе піднебіння, дисплазія (наслідки неправильного формування у процесі внутріутробного розвитку та/або постнатальному періоді ) вушних раковин, довгі конусовидні пальці, контрактури (обмеження рухливості в суглобах), гіпоплазія (недорозвинення) нігтьових пластин. 

2. Інфантильна (печінково-серцево-м’язова) форма маніфестує в перші місяці життя; клінічні прояви аналогічні до неонатальної форми, характеризується меншим ступенем важкості.

3. Пізня міопатична форма характеризується періодичними епізодами м’язового болю (міалгія) та слабкості, які виникають в підлітковому або дорослому віці.

Лікування

Дієтотерапія передбачає часте (не менше 8 разів/добу), регулярне харчування, з  включенням в раціон середньоланцюгових тригліцеридів у вигляді масел.

Медикаментозна терапія: прийом карнітину почати якомога раніше для попередження незворотніх уражень внутрішніх органів; контроль концентрації карнітину в плазмі крові в динаміці; гліцин, жиророзчинні вітаміни (А, Д, Е).

При метаболічному кризі — інтенсивна терапія, гемодіаліз (проводиться за допомогою апарату штучної нирки) або перитонеальний діаліз (альтернативна процедура очищення рідин і електролітів у пацієнтів, які страждають від ниркової недостатності. Суть методу полягає у використанні численних складок очеревини як фільтра).

Прогноз

Маніфестація (початок) клінічних проявів пов’язана з тривалим голодуванням та наступними станами: лихоманка, інфекції, вакцинація, фізичні та емоційні перевантаження, що можуть призводити до раптового погіршення стану (розвитку метаболічного кризу), коми та смерті.

При неонатальній формі раптова смерть може настати в перші дні життя.

7. Недостатність карнітин-ацилкарнітин транслокази (CAСTD) 

Порушення обміну жирних кислот з аутосомно-рецесивним типом успадкування. Білок CAСT кодується геном SLC25A20, який локалізований на хромосомі 3, в локусі p21.31. 

CACT — транспортний білок, який переносить довголанцюгові ацилкарнітини через мембрану мітохондрій для подальшого β-окислення (процес деградації жирних кислот з наступним утворенням енергії). Карнітин-ацилкарнітин транслоказа експресується в клітинах серця, м’язів, печінки, фібробластах шкіри та лейкоцитах.

Життєво важливого значення обмін жирних кислот набуває при недостатності енергетичних ресурсів або їх підвищеному використанні в умовах метаболічного стресу (інфекційні хвороби, фізичні або емоційні перевантаження, голодування або прийом жирної їжі, хірургічні втручання). При наявності генетично детермінованого (обумовленого) ферментативного дефекту активація процесів транспорту та окислення ліпідів не веде до утворення ацетил-КоА (є субстратом для циклу Кребса (ключовий етап дихання всіх клітин, що використовують кисень, центр перетину безлічі метаболічних шляхів в організмі – синтезу амінокислоти, вуглеводів, жирних кислот та ін.) та синтезу кетонових тіл), а стимулює ω-окислення жирних кислот (один із механізмів деградації жирних кислот із подальшим утворенням енергії). В результаті, в біологічних рідинах накопичуються продукти проміжного обміну, зокрема дикарбоксильні кислоти. Ці метаболіти викликають токсичну дію на тканини головного мозку, серця, печінки, пригнічують ферменти глюконеогенезу (шлях утворення глюкози з невуглеводних субстратів), циклу синтезу сечовини (продукт розпаду білків, з яким з організму виводяться надлишки азоту) і обміну пуринів (сполуки, важливі у хімії ДНК та РНК, входять до складу ферментів, забезпечують енергією біохімічні реакції організму, беруть участь в обміні речовин.). Довголанцюгові ацильні радикали чинять аритмогенний ефект (виникнення порушень ритму серця). Запаси ендогенного карнітину (вітаміноподібна речовина, що є головним учасником трансмембранного транспортування довголанцюгових жирних кислот у матрикс мітохондрій для подальшого β-окислення) витрачаються на зв’язування токсичних похідних органічних кислот, що веде до зменшення співвідношення вільного і зв’язаного карнітину та вторинної карнітинової недостатності.

Діагностика включає визначення маркерних аналітів: вільний карнітин (С0), ацилкарнітини: пальмітоїл (С16), пальмітоеліл (С16:1), стеарил (С18), олеїн (С18:1), лінолеїн (С18:2), співвідношення С16/С2, (C16+C18:1)/C2), С18:1/С16, С18:2/С16. 

При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя  у передчасно народжених немовлят. 

При зниженні вільного карнітину та підвищенні ацилкарнітинів у сухій плямі крові виконується ряд уточнювальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів у капілярній крові та сечі.

Додатково рекомендовано визначення активності CACT у фібробластах шкіри, лейкоцитах та молекулярно-генетичний аналіз гену SLC25A20.

Клінічні симптоми

Виділяють 2 форми CAСTD: важку неонатальну, яка характеризується високим ризиком раптової дитячої смерті та середньоважку дитячу форму захворювання.

Основні клінічні прояви: порушення загального стану і психомоторного розвитку; енцефалопатія (судоми, летаргія, кома); мікроцефалія (значне зменшення розмірів черепа і відповідно головного мозку); ураження печінки (гепатомегалія (збільшення печінки) та порушення її функції); м’язова гіпотонія (зниження м’язового тонусу) і слабкість; міальгія (м’язів біль), міоліз (розплавлення (розчинення) некротизованих м’язових волокон (м’язових клітин), зміна кольору сечі, – на червоно-бурий; кардіоміопатія (ураження серцевого м’язу), порушення серцевого ритму (шлуночкова тахікардія, блокади); синдром раптової дитячої смерті; дихальні розлади; ниркова недостатність; гіпотермія (зниження температури тіла).

Лікування

Дієтотерапія передбачає часте (не менше 8 разів/добу), регулярне харчування, з включенням у раціон середньоланцюгових тригліцеридів (МСТ) у вигляді масел.

Медикаментозна терапія: прийом карнітину розпочати якомога раніше з метою попередження незворотніх уражень внутрішніх органів; контроль концентрації карнітину в плазмі крові в динаміці; гліцин, жиророзчинні вітаміни (А, Д, Е).

При метаболічному кризі — інтенсивна терапія, гемодіаліз (проводиться за допомогою апарату штучної нирки) або перитонеальний діаліз (альтернативна процедура очищення рідин і електролітів у пацієнтів, які страждають від ниркової недостатності. Суть методу полягає у використанні численних складок очеревини як фільтра).

Прогноз

При неонатальній маніфестації CAСTD має прогресувальний перебіг, відмічається висока летальність. Смерть, зазвичай, настає внаслідок серцево-легеневої недостатності. При пізній маніфестації відзначається менша ступінь важкості клінічних проявів.

8. Первинний системний дефіцит карнітину / Дефект захоплення карнітину (CUD) 

Рідкісне порушення обміну жирних кислот з аутосомно-рецесивним типом успадкування. Карнітин є головним учасником трансмембранного транспортування довголанцюгових жирних кислот у матрикс мітохондрій (внутріклітинні структури, що перетворюють молекули поживних речовин на енергію у формі АТФ через процес відомий як окисне фосфорилювання) для подальшого β-окислення (процес деградації жирних кислот з наступним утворенням енергії).

CUD виникає внаслідок мутацій в гені SLC22A5, який локалізований в хромосомі 5q31.1 та кодує натрійзалежний транспортер карнітину (OCTN2). OCTN2 експресуються в клітинах нирок, серця, печінки та фібробластах шкіри. Маніфестація клінічних проявів у пацієнтів з дефектом транспортера карнітину починає проявлятися  протягом перших років життя або з кардіоміопатії (ураження серцевого м’язу) та/або повторної гіпокетотичної гіпоглікемії (зниження рівня глюкози в крові при зниженій кількості кетонових тіл) (Reye-like episodes).

Діагностика включає визначення маркерних аналітів: вільний карнітин, профіль ацилкарнітинів. 

При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя у передчасно народжених немовлят. 

При зниженні маркерних речовин в сухій плямі виконується ряд уточнювальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів у капілярній крові, плазмі та сечі.

Додатково рекомендовано визначення захоплення карнітину у лейкоцитах, фібробластах шкіри та молекулярно-генетичний аналіз гену SLC22A5.

Клінічні симптоми

Виділяють 2 форми CUD: важку неонатальну (кардіоміопатичну), яка характеризується високим ризиком раптової дитячої смерті та дитячу (гепатичну (печінкову). 

Терміни маніфестації (початку перших проявів) захворювання від 1 міс до 7 років (в середньому, 2 роки). У дітей раннього віку основна ознака це — гіпокетотична гіпоглікемічна енцефалопатія (млявість, сонливість, судоми, повторна блювота); відмічаються гепатомегалія (збільшення печінки) та кардіоміопатія. Діти часто хворіють на інтеркурентні (ті, що приєдналися до основної хвороби) захворювання, відстають у психомоторному розвитку. У хворих старшого віку переважають ознаки скелетної міопатії (хронічне захворювання м’язів, пов’язане з порушенням обміну речовин у м’язовій тканині. Характерні м’язова слабкість та атрофія м’язів) та ураження міокарду (серцевого м’язу), спостерігаються порушення шлунково-кишкового тракту (біль в животі, діарея). 

Лікування

Дієтотерапія передбачає часте (не менше 8 разів/добу), регулярне харчування з включенням у раціон середньоланцюгових тригліцеридів (МСТ) у вигляді масел.

Медикаментозна терапія: прийом карнітину слід розпочати якомога раніше для попередження незворотніх уражень внутрішніх органів, проводити під його контролем у плазмі крові в динамці. 

При метаболічному кризі — інтенсивна терапія, гемодіаліз (проводиться за допомогою апарату штучної нирки) або перитонеальний діаліз (альтернативна процедура очищення рідин і електролітів у пацієнтів, які страждають від ниркової недостатності. Суть методу полягає у використанні численних складок очеревини як фільтра).

Прогноз

Дефект захоплення карнітину у дітей характеризуються високою смертністю, за рахунок ураження центральної нервової системи, серця та печінки. Віддалений прогноз є сприятливим, у разі замісної терапії препаратами карнітину.

Зв'язок з менеджером