Органічні ацидурії

1. Пропіонова ацидемія / ацидурія (PA)

Одне із найбільш життєзагрожувальних захворювань з групи органічних ацидемій (група захворювань, що супроводжується аномально високою кислотністю крові), має аутосомно-рецесивний тип успадкування. Обумовлене дефіцитом ферменту пропіоніл-КоА карбоксилази, який бере участь в метаболізмі незамінних амінокислот, а саме: ізолейцину, валіну, треоніну, метіоніну, жирних кислот з непарним числом вуглецевих атомів і холестерину. Внаслідок дефіциту пропіоніл-КоА-карбоксилази  відбувається блокування обміну пропіонатів (лужні і лужноземельні солі пропіонової кислоти ) на рівні переходу пропіоніл-КоА в метилмалоніл-КоА. Накопичення органічних кислот (пропіонової, гідроксипропіонової, метиллимонної) призводить до тяжкого метаболічного кетоацидозу (підвищення концентрації в крові кетонових тіл), вторинної гіперамоніємії (збільшення вмісту аміаку в плазмі крові ), гіпергліцинемії (підвищений вміст гліцину в рідинах організму, внаслідок зниження кількості ферменту, що розщеплює гліцин), гіпоглікемії (зниження рівню глюкози в крові), лейко-,  тромбоцитопенії (зниження кількості лейкоцитів, тромбоцитів в одиниці об’єму крові) та анемії (зменшення вмісту гемоглобіну й еритроцитів в одиниці об’єму крові).

Діагностика включає визначення маркерних аналітів: пропіонілкарнітин, пропіонілкарнітин/ацетилкарнітин, метилмалонілкарнітин. 

При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя  у передчасно народжених немовлят. 

При підвищенні маркерних речовин в сухій плямі крові виконується ряд уточнювальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів у капілярній крові, плазмі та сечі.

Додатково рекомендовано визначення активності ферменту пропіоніл-КоА-карбоксилази у фібробластах шкіри та молекулярно-генетичне визначення мутацій генів PCCA та PCCВ.

Клінічні симптоми

Виділяють 2 форми ПА: неонатальну, яка характеризується гострою маніфестацією в перші дні життя та дитячу (або пізню). 

Також виділяють біотин-залежний та біотин-незалежний типи пропіонової ацидемії. 

Основні клінічні прояви

З боку нервової системи: генералізована м’язова гіпотонія (зниження м’язового тонусу), гіперрефлексія (посилення сегментарних рефлексів внаслідок послаблення гальмувальних впливів кори головного мозку), млявість, сонливість, коматозні стани. Можливий розвиток внутрішньочерепних крововиливів, тоніко-клонічних судом (тонічні — тривале напруження м’язів; клонічні — синхронні товчкоподібні скорочення м’язів з періодами розслаблення); абсансів (раптова втрата свідомості на кілька секунд), міоклоній (мимовільні короткочасні (до 0,1 с.) скорочення певних м’язів або груп м’язів, що виникають як під час руху, так і в стані спокою), інсультоподібних епізодів. В клінічній картині хворих старшого віку переважає розумова відсталість, мікроцефалія (значне зменшення розмірів черепа і відповідно головного мозку), резистентна симптоматична епілепсія, спастичний тетрапарез (патологічний стан, що характеризується порушенням рухливості всіх 4 кінцівок), екстрапірамідні порушення (бідність рухів (брадикінезія), підвищення м’язового тонусу та поява тремору або поєднання м’язової гіпотонії з появою різноманітних насильницьких рухів (гіперкінезів). При проведенні комп’ютерної томографії та магнітно-резонансної томографії головного мозку: кортикальна атрофія (недорозвинення кори головного мозку), розширення шлуночків, потовщення борозен, затримка мієлінізації (затримка процесу огортання нервових волокон мієліном, який необхідний для електричної ізоляції нервових клітин та пришвидшення передачі власного імпульсу), підвищення інтенсивності сигналу в області базальних гангліїв (комплекс підкіркових нейронних вузлів, розташованих в центральній білій речовині півкуль головного мозку).

Дихальні розлади: тахіпное (підвищення частоти дихання), що змінюються нападами апное (зупинка дихання).

З боку шлунково-кишкового тракту: блювота, дегідратація (зневоднення), відмова від їжі, втрата ваги, гострий панкреатит (запальний процес у підшлунковій залозі).

З боку  серцево-судинної системи: дилятаційна/гіпертрофічна кардіоміопатія (збільшення камер серця та порушення функції серцевого м’яза), порушення ритму серця.

Еритематозний дерматит.

Дизморфії обличчя хворих – одутлі щоки, збільшена верхня губа.

Лікування

При підозрі на метаболічне захворювання органічних кислот, призначати дієтотерапію слід відразу після взяття аналізів, не чекати на їх результати.

Дієта з низьким вмістом білка; спеціалізовані форми харчування з обмеженням метіоніну, валіну, треоніну та зниженою кількістю ізолейцину.

Медикаментозне лікування включає контроль кислотно-лужного стану крові, підтримання водного балансу; забезпечення фізіологічної потреби в інших амінокислотах і необхідних нутрієнтах (органічні та неорганічні поживні речовини) для попередження їх недостатності і підтримки анаболізму (сукупність хімічних процесів, що складають одну із сторін обміну речовин в організмі, спрямованих на утворення складніших сполук із простіших); зв’язування токсичного пропіоніл-радикалу (гліцин, карнітин); зв’язування аміаку та виведення азотистих сполук (бензоат натрію, фенілацетат натрію, фенілбутират натрію); кофакторна терапія біотином; пригнічення активності кишкової флори (антибактеріальні препарати).

При метаболічному кризі інтенсивна терапія, гемодіаліз (проводиться за допомогою апарату штучної нирки) або перитонеальний діаліз (альтернативна процедура очищення рідин і електролітів у пацієнтів, які страждають від ниркової недостатності. Суть методу полягає у використанні численних складок очеревини як фільтра).

Прогноз

Пропіонова ацидемія має кризовий перебіг, стани метаболічної декомпенсації провокуються прийомом білків та ліпідів в кількості, що перевищує толерантність організму хворої дитини, голодуванням, низькою калорійністю раціону, інтеркурентними (ті, що приєдналися до основного захворювання) респіраторними або шлунково-кишковими інфекційними захворюваннями, вакцинацією, надмірними фізичними або психо-емоційними чинниками. Прогноз стану та рівня психічного розвитку хворих залежить від тяжкості та форми захворювання, залучення в патологічний процес внутрішніх органів (нирки, серце, підшлункова залоза), а також термінів початку спеціалізованої терапії  та якості лікування, здатного попередити напади метаболічних кризів.

2. Метилмалонова ацидурія / ацидемія (MMA)

Життєзагрожувальне генетично гетерогенне спадкове захворювання з групи органічних ацидемій (група захворювань, що супроводжується аномально високою кислотністю крові), обумовлене блокуванням обміну пропіонатів (лужні і лужноземельні солі пропіонової кислоти ) на рівні переходу метилмалоніл-КоА в сукциніл-КоА і порушенням метаболізму ряду амінокислот (ізолейцин, валін, треонін, метіонін), жирних кислот з непарним числом атомів вуглецю і холестерину. Тип успадкування при усіх генетичних варіантах — аутосомно-рецесивний. Класична форма захворювання характеризується дефіцитом метилмалоніл-КоА мутази з повною або частковою відсутністю активності цього ферменту. Кофактором (небілкова хімічна сполука, органічна або неорганічна, що зв’язується з активними речовинами і потрібна для виконання ними своєї біологічної функції) даного ферменту є вітамін В12, тому дефекти метаболізму метилмалоніл-КоА мутази можуть супроводжуватися ізольованою ММА або в поєднанні з гомоцистинурією (спадкове захворювання з групи порушення обміну сірковмісних амінокислот). Форми ММА пов’язані з порушеннями метаболізму вітаміну В12, обумовлені мутаціями генів MMAA і MMAB, що кодують обмін аденозилкобаламіну (форми cblA, cblB), або дефіцитом-КоА епімерази (ген MCEE). Накопичення похідних метилмалонової і пропіонової кислот призводить до розвитку важкого метаболічного кетоацидозу (підвищення концентрації в крові кетонових тіл), вторинної гіперамоніємії (збільшення вмісту аміаку в плазмі крові ), гіпергліцинемії (підвищений вміст гліцину в рідинах організму, внаслідок зниження кількості ферменту, що розщеплює гліцин), гіпоглікемії (зниження рівню глюкози в крові), лейко-,  тромбоцитопенії (зниження кількості лейкоцитів, тромбоцитів в одиниці об’єму крові) та анемії (зменшення вмісту гемоглобіну й еритроцитів в одиниці об’єму крові).

Діагностика включає визначення маркерних аналітів: пропіонілкарнітин, пропіонілкарнітин/ацетилкарнітин, метилмалонілкарнітин. 

При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя  у передчасно народжених немовлят. 

При підвищенні маркерних речовин в сухій плямі виконується ряд уточнювальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів у капілярній крові,  плазмі та сечі.

Додатково рекомендовано визначення активності ферментів у фібробластах шкіри та молекулярно-генетичне визначення мутацій генів: MUT, MMAA, MMAB, MCEE.

Клінічні симптоми 

В новонародженої дитини із важким метаболічним ацидозом, підвищеним лактатом (молочна кислота), гіперамоніємією, лейкопенією, тромбоцитопенією, анемією та наявністю кетонових тіл у сечі слід підозрювати захворювання ММА.

Пацієнти, як правило, виявляються у віці від 1 міс до 1 року з різноманітними неспецифічними симптомами – від порушення толерантності до харчування, блювоти, ексикозу (тяжке порушення водно-сольового обміну, декомпенсована дегідратація — втрата організмом понад 10% рідини), шоку до розвитку метаболічного кризу, коми та смерті.

Виділяють наступні форми ММА: неонатальну, дитячу та пізню; а також В12-резистентну та В12-залежну форми ММА.

Основні клінічні прояви:

З боку нервової системи: млявість, сонливість, кома, гостра енцефалопатія (судоми, летаргія, кома), судоми, ексрапірамідні порушення (хореоатетоїдні та міоклонічні гіперкінези – патологічні, раптові, мимовільні насильницькі рухи в різних групах м’язів), м’язова дистонія (мимовільні, повільні, повторювані, тривалі м’язові скорочення, які можуть викликати «застигання» в середині дії, а також повороти або розгойдування всього тіла або його частин), рухові розлади, інсультоподібні епізоди, епілептичні напади, атрофія зорового нерву (руйнування волокон зорового нерва, що проявляється зниженням або втратою зору), в старшому віці — затримка фізичного розвитку та ментальна ретардація (уповільнення). При проведенні комп’ютерної томографії та магнітно-резонансної томографії головного мозку: кортикальна атрофія (недорозвинення кори головного мозку), розширення шлуночків, потовщення борозен, затримка мієлінізації (затримка процесу огортання нервових волокон мієліном, який необхідний для електричної ізоляції нервових клітин та пришвидшення передачі власного імпульсу), підвищення інтенсивності сигналу в області базальних гангліїв (комплекс підкоркових нейронних вузлів, розташованих в центральній білій речовині півкуль головного мозку).

З боку шлунково-кишкового тракту: блювота, зневоднення, втрата ваги, панкреатит (запальний процес у підшлунковій залозі).

Ураження нирок — за типом тубулоінтерстиційного нефриту (не бактерійне запальний процес нирок) з артеріальною гіпертензією (підвищення артеріального тиску) та нирковою недостатністю.

З боку серцево-судинної системи: кардіоміопатія (ураження серцевого м’язу), подовжений інтервал QT (ознака, що проявляється під час проведення електрокардіографії (ЕКГ): повний цикл одного серцевого скорочення зображується на  ЕКГ як комплекс інтервалів РQRSТ).

Еритематозний дерматит.

Дизморфії обличчя хворих – одутлі щоки, збільшена верхня губа.

Лікування

При підозрі на метаболічне захворювання органічних кислот, призначати дієтотерапію слід відразу після взяття аналізів, не чекаючи на їх результати.

Дієта з низьким вмістом білка; спеціалізовані форми харчування з обмеженням метіоніну, валіну, треоніну і зниженою кількістю ізолейцину.

Медикаментозне лікування включає контроль кислотно-лужного стану крові, підтримання водного балансу; забезпечення фізіологічної потреби в інших амінокислотах і необхідних нутрієнтах (органічні та неорганічні поживні речовини) для попередження їх недостатності і підтримки анаболізму (сукупність хімічних процесів, що складають одну із сторін обміну речовин в організмі, спрямованих на утворення складніших сполук із простіших); зв’язування аміаку та виведення азотистих сполук (бензоат натрію, фенілацетат натрію, фенілбутират натрію); кофакторна терапія вітаміном В12; пригнічення активності кишкової флори (антибактеріальні препарати).

При метаболічному кризі інтенсивна терапія, гемодіаліз (проводиться за допомогою апарату штучної нирки) або перитонеальний діаліз (альтернативна процедура очищення рідин і електролітів у пацієнтів, які страждають від ниркової недостатності. Суть методу полягає у використанні численних складок очеревини як фільтра).

Прогноз

Без патогенетичного лікування в період метаболічного кризу переважна більшість дітей помирає. Прогноз стану і рівня психічного розвитку хворих залежить від тяжкості і форми захворювання. В12-резистентна форма характеризується більш ранньою маніфестацією та важким кризовим перебігом.

4. Ізовалеріанова ацидемія (IVA) 

Спадкове аутосомно-рецесивне захворювання, обумовлене мутаціями гену ізовалерил-КоА дегідрогенази (IVD), що призводить до зниження каталітичної активності ферменту в печінці, нирках, скелетних м’язах, фібробластах. Ізовалерил-КоА-дегідрогеназа –фермент, що каталізує (пришвидшує) третій етап катаболізму (процес метаболічного розпаду, розкладання на простіші речовини) лейцину (одна з двадцяти протеїногенних α-амінокислот). Недостатність ферменту веде до порушення синтезу 3-метил-кротоніл-КоА з ізовалерил-КоА, накопичення у тканинах та біологічних рідинах похідних ізовалерил-КоА. Накопичення цих токсичних проміжних продуктів катаболізму веде до метаболічного кетоацидозу (підвищення концентрації в крові кетонових тіл) та стає причиною неврологічних порушень.

Діагностика включає визначення маркерних аналітів: ізовалерилкарнітин, ізовалерилкарнітин/ацетилкарнітин, ізовалерилкарнітин/пропіонілкарнітин, ізовалеріанова кислота, гідроксиізовалеріанова кислота та ізовалерилгліцин, лейцин.

При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя  у передчасно народжених немовлят. 

При підвищенні маркерних речовин у сухій плямі крові виконується ряд уточнювальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів у капілярній крові, плазмі та сечі.

Додатково рекомендовано визначення активності ферменту ізовалерил-КоА дегідрогенази у фібробластах шкіри та молекулярно-генетичне визначення мутації гену IVD.

Клінічні симптоми 

Гостра неонатальна форма: розпочинається гостро в перші два тижні життя. Після першого годування з’являються млявість, порушення смоктання, тоніко-клонічні судоми (тонічні — тривале напруження м’язів; клонічні — синхронні товчкоподібні скорочення м’язів з періодами розслаблення), дифузна м’язова гіпотонія (зниження м’язового тонусу), глибоке пригнічення центральної нервової системи та дихальні порушення. Запах сечі за типом “спітнілих ніг” або “сиру” (як  наслідок накопичення ізовалеріанової кислоти у біологічних рідинах організму). В 50% випадків, без лікування, неонатальна форма закінчується летально внаслідок гострої гіперамоніємії (збільшення вмісту аміаку в плазмі крові). При відсутності лікування смерть настає через декілька діб від моменту появи перших проявів захворювання через виражений метаболічний ацидоз, інфекційні ускладнення, геморагічний синдром (кровоточивості слизових оболонок, виникає як наслідок змін в одній або кількох ланках гемостазу).

Хронічна інтермітуюча форма: маніфестація (початок проявів захворювання) в перші два роки життя, провокувальними чинниками є інфекційні захворювання або перевантаження раціону їжі білком. Характерні кетоацидотичні кризи різного ступеня важкості. Під час кризу спостерігається запах “спітнілих ніг” або “сиру”. Кризи супроводжуються блювотою та летаргією. Спостерігається відмова від білкової їжі (аверзія). У дітей старшого віку, за відсутності лікування, розвиваються розумова відсталість із симптоматичною епілепсією та психо-неврологічними розладами.

Лікування

Важкість стану дитини характеризується швидким розвитком метаболічної декомпенсації та гіперамоніємії, тому при наявності клінічних симптомів захворювання та гострій гіперамоніємії лікування призначається негайно. При відсутності симптомів, лікування не призначають до отримання результатів обстеження. 

Дієта з обмеженням білка. До раціону включають продукти переважно рослинного походження.

Медикаментозна терапія: посилення зв’язування токсичного ізовалерил-радикалу (левокарнітин та гліцин), вітаміни групи В. Хворим на ізовалеріанову ацидурію протипоказане призначення препаратів бензойної кислоти та її похідних. 

Під час метаболічних кризів необхідна госпіталізація пацієнта для проведення інфузійної терапії (внутрівенні переливання відповідних розчинів) з метою корекції ацидозу (підвищена кислотність крові, шлункового соку, тканин внаслідок зміни кислотно-лужної рівноваги), водно-електролітних порушень, гіперамоніємії, енергетичної недостатності. Під час кризу доцільно перевести дитину на повне харчування сумішшю  амінокислот без лейцину (24-72 години від початку лікування).

Прогноз

При маніфестації захворювання в неонатальному періоді, 50% випадків мають летальні наслідки. За відсутності лікування захворювання веде до тяжкої розумової відсталості та глибокої інвалідизації пацієнта. Прогноз відносно сприятливий для життя у разі ранньої діагностики та ретельного метаболічного контролю. 

5. 3-метилкротонілова ацидурія (3-MCC) 

Спадкове захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування, що веде до дефіциту ферменту 3-метилкротоніл-КоА- карбоксилази, який каталізує (пришвидшує) четвертий крок катаболізму (процес метаболічного розпаду, розкладання на простіші речовини) лейцину (одна з двадцяти протеїногенних α-амінокислот), а саме утворення 3-метилглутаконілу-КоА з 3-метилкротонілу-КоА). За відсутності/зниження активності цього ферменту відбувається накопичення 3-метилкротонілу та його похідних (3-метилкротонової, 3-метилкротонілгліцинової та 3-гідроксиізовалеріанової кислот). Як наслідок, кількість  проміжних продуктів катаболізму лейцину збільшується до небезпечного рівня, в результаті чого відбувається пошкодження мозку та нервової системи.

Діагностика включає визначення маркерних аналітів: 3-гідроксиізовалерілкарнітин, 3-ОН-гідроксиізовалеріанова кислота, 3- метилкротонілгліцин, карнітин. 

При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя  у передчасно народжених немовлят.

При підвищенні маркерних речовин у сухій плямі виконується ряд уточнювальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів у капілярній крові, плазмі та сечі

Додатково рекомендовано визначення активності ферменту 3-метилкротоніл-СоА (МСС).

Клінічні симптоми

Перші прояви захворювання після першого року життя що провокуються інфекційними захворюваннями, тривалим грудним голодуванням або введенням до раціону великої кількості білка, внаслідок чого розвивається метаболічний криз різного ступеня важкості, що супроводжується порушенням харчування, частими епізодами блювання та діареї, неврологічною симптоматикою (метаболічний інсульт, геміпарез (слабкість правої чи лівої половини тіла) та енцефалопатія (судоми, летаргія, кома), м’язова гіпотонія (зниження м’язового тонусу), слабкістю та відставанням у розвитку.

Лікування

При гострій гіперамоніємії (збільшення вмісту аміаку в плазмі крові) та клінічних симптомах інтенсивна терапія повинна розпочатися негайно. За відсутності клінічних проявів захворювання лікування не призначають до отримання результатів лабораторного обстеження.

Дієта з обмеженням білка. До раціону включають продукти переважно рослинного походження.

Медикаментозна терапія. Препарати карнітину. 

При метаболічному кризі необхідна госпіталізація пацієнта для проведення інфузійної терапії (внутрівенні переливання відповідних розчинів)  з метою корекції ацидозу (підвищена кислотність крові, шлункового соку, тканин внаслідок зміни кислотно-лужної рівноваги), водно-електролітних порушень, гіперамоніємії та енергетичної недостатності. 

Прогноз

За відсутності лікування захворювання має високу летальність за рахунок гострої гіперамоніємії та прогресувального гіперацидозу. За умов ретельного метаболічного контролю прогноз для життя сприятливий.

6. Дефіцит біотинідази 

Метаболічне захворювання із аутосомно-рецесивним типом успадкування, клінічно відносять до однієї з форм множинного дефіциту карбоксилаз (MCD) (ферменти з класу ліаз, що впливають на зв’язок вуглець-вуглець, які каналізують (пришвидшують) приєднання або відщеплення карбоксильної групи від органічних сполук.). Захворювання обумовлене мутаціями гену біотинідази BTD. Біотин служить коферментом для чотирьох карбоксилаз (піруваткарбоксилаза, пропіоніл-КоА-карбоксилаза, ацетил-КоА-карбоксилаза, 3-метилкротоніл-КоА-карбоксилаза).  Порушення функції цих карбоксилаз, кофактором яких є біотин, призводить до накопичення субстратів та їх похідних, що чинять токсичну дію на центральну нервову систему та інші тканини, що призводить до розвитку метаболічного ацидозу (підвищена кислотність крові, шлункового соку, тканин внаслідок зміни кислотно-лужної рівноваги) та вторинної гіперамоніємії (збільшення вмісту аміаку в плазмі крові).

Діагностика включає визначення маркерних аналітів: 3- гідрокси-ізовалеріл

При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя  у передчасно народжених немовлят. 

При підвищенні маркерних речовин в сухій плямі виконується ряд уточню вальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів в капілярній крові, в плазмі та сечі.

Додатково рекомендовано визначення активності біотинідази у сироватці крові.

Клінічні симптоми

Перші прояви захворювання можуть з’явитись у 2-5 років, або залишатись невиразними декілька років. Одними з перших проявів є неврологічні порушення (судоми, м’язова гіпотонія (зниження м’язового тонусу), атаксія (розлад координації довільних рухів), парез (ослаблення довільних рухів, неповний параліч м’язу, групи м’язів) з подальшим зростанням дихальних порушень (стридор (свистяче шумне дихання, обумовлене турбулентним повітряним потоком в дихальних шляхах), епізоди гіпервентиляції (інтенсивне дихання, яке перевищує потреби організму в кисні), апное (зупинка жихання). Ураження шкіри (себорея (посилення саловиділення внаслідок порушення нейроендокринної регуляції функцій сальних залоз шкіри), атопічний дерматит, вогнищева та тотальна алопеція (патологічне випадіння волосся) та порушення зору (зниження зору, скотоми (виникнення «сліпих» ділянок в полі зору не пов’язаних з його периферійними межами), атрофія зорових нервів (руйнування волокон зорового нерва, що проявляється зниженням або втратою зору), кон`юктивіти (запалення слизової оболонки ока) є одними з найчастіших проявів захворювання. Поступова втрата слуху, тяжка кандидозна (грибкова) інфекція, когнітивні порушення (зниження мнестіко-інтелектуальних функцій ), при тяжких станах – запах «котячої сечі».

Лікування

У випадку виявлення при МНС ↑С5-ОН та відсутності клінічних проявів захворювання, з метою профілактики метаболічної декомпенсації, призначається біотин у мінімальних дозах.

При гострій гіперамоніємії та клінічних симптомах захворювання, лікування призначається негайно, при відсутності клінічних ознак – після отримання результатів обстеження. Основним методом лікування є постійний прийом вільного біотину впродовж усього життя. Виключення з раціону сирих яєць через вміст в них авідину – як біотин-зв’язувальної речовини. 

Симптоматична терапія неврологічних та дихальних порушень, ураження шкіри та порушення зору.

Під час метаболічних кризів хворі потребують негайної госпіталізації для проведення інфузійної терапії (внутрівенні переливання відповідних розчинів) з метою корекції ацидозу, водно-електролітних порушень та енергетичної недостатності.

При гострій гіперамоніємії та клінічних симптомах захворювання, лікування призначається негайно. При відсутності клініки захворювання лікування не призначають до отримання результатів обстеження.

Прогноз

Захворювання добре піддається лікуванню біотином. Прогноз даного захворювання залежить від ступеня тяжкості. За відсутності лікування, захворювання може призвести до летального  наслідку у результаті метаболічного кризу.

7. Дефіцит голокабоксилаз

Спадкове захворювання  порушення обміну лейцину (одна з двадцяти протеїногенних α-амінокислот) з аутосомно-рецесивним типом успадкування. Обумовлене дефіцитом ферменту голокарбоксилаз синтетази, яка каталізує (пришвидшує) зв’язування біотину (кофермент для нижчевказаних сполук) з різноманітними біотин-залежними карбоксилазами (піруваткарбоксилаза, пропіоніл-КоА-карбоксилаза, ацетил-КоА-карбоксилаза, 3-метилкротоніл-КоА-карбоксилаза) та призводить до накопичення субстратів. Ці субстрати та їх похідні чинять токсичну дію на центральну нервову систему та інші тканини, що призводить до розвитку метаболічного ацидозу (підвищена кислотність крові, шлункового соку, тканин внаслідок зміни кислотно-лужної рівноваги) та вторинної гіперамоніємії (збільшення вмісту аміаку в плазмі крові).

Діагностика включає визначення маркерних аналітів: 3-ОН-ізовалеріанова кислота, 3-метилкротонілгліцин, пропіонілгліцин, аланін, карнітин.

При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя  у передчасно народжених немовлят. 

При підвищенні маркерних речовин у сухій плямі виконується ряд уточню вальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів в капілярній крові,  плазмі та сечі.

Додатково рекомендовано визначення активності біотинідази у сироватці крові.

Клінічні симптоми

Маніфестація (початок клінічних проявів) захворювання переважно в неонатальному віці (від перших годин життя). Після першого годування з’являються блювота, відмова від їжі, втрата ваги, різка млявість, сонливість, летаргія, пригнічення центральної нервової системи, судоми, розлади дихання (тахіпное (пришвидшення частоти дихання), дихання Кусмауля (патологічний тип дихання, що характеризується ритмічними рідкісними дихальними циклами, глибоким шумним вдихом і посиленим видихом), апное (зупинка). Характерною ознакою є масивний ексфоліативний дерматит (характеризується сильним запаленням, почервонінням і лущенням шкіри на всій поверхні тулуба, кінцівках і обличчі).

При відсутності лікування смерть настає через декілька діб від перших проявів захворювання у результаті вираженого метаболічного ацидозу (підвищена кислотність крові, шлункового соку, тканин внаслідок зміни кислотно-лужної рівноваги), масивного кетову (збільшення кількості кетонових тіл в рідинах організму), інфекційних ускладнень. У дітей, які вижили після маніфестації захворювання, хвороба перебігає прогредієнтно (що постійно посилюється) у зв`язку із поступовим накопиченням токсичних метаболітів.

Лікування

У випадку виявлення при МНС ↑С5-ОН та відсутності клінічних проявів захворювання, з метою профілактики метаболічної декомпенсації, призначається біотин у мінімальних дозах.

При гострій гіперамоніємії та клінічних симптомах захворювання, лікування призначається негайно, при відсутності клініки – після отримання результатів обстеження. Основним методом лікування є постійний прийом вільного біотину впродовж усього життя. Виключення з раціону сирих яєць через вміст у них авідину (біотин-зв’язувальна речовина).

Під час метаболічних кризів хворі потребують негайної госпіталізації для проведення інфузійної терапії (внутрівенне переливання відповідних розчинів) з метою корекції ацидозу, водно-електролітних порушень та енергетичної недостатності.

При гострій гіперамоніємії та клінічних симптомах захворювання, лікування призначається негайно. При відсутності клініки захворювання лікування не призначають до отримання результатів обстеження.

Прогноз

Прогноз даного захворювання залежить від ступеня важкості. За відсутності лікування, захворювання може призвести до летальних наслідків у результаті метаболічного кризу. Захворювання добре піддається лікуванню біотином, що значно покращує якість життя пацієнтів.

8. Глутарова ацидурія тип 1 (GA1)

Аутосомно-рецесивне захворювання, обумовлене спадковим дефіцитом ферменту глутарил-КоА-дегідрогенази, який  бере участь у метаболізмі таких амінокислот, як лізин, гідролізин та триптофан. Каталізує (пришвидшує) дві послідовні реакції у катаболізмі (процес метаболічного розпаду, розкладання на простіші речовини) лізину, гідролізину та триптофану (перетворення глутарил-КоА у глутаконіл-КоА у результаті дегідрогенування та, у подальшому, перетворення глутаконіл-КоА у кротоніл-КоА у результаті реакції декарбоксилювання). Недостатність ферменту веде до порушення синтезу глутарил-КоА та накопичення у біологічних тканинах та рідинах глутарової, 3-ОН-глутарової та глутаконілової кислот, що чинять нейротоксичну дію (токсичне ураження нервової системи) переважно на підкоркові структури головного мозку.

Діагностика включає визначення маркерних аналітів: глутарилкарнітин, глутарова кислота, 3-ОН-глутарова кислота, лізин, триптофан.

При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя  у передчасно народжених немовлят. 

При підвищенні маркерних речовин в сухій плямі виконується ряд уточнювальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів у капілярній крові, плазмі та сечі.

Додатково рекомендовано визначення активності ферменту глутарил-КоА- дегідрогенази в культурі клітин фібробластів шкіри  та виявлення мутації гену GCDH.

Клінічні симптоми

Патогномонічною (визначальною) ознакою захворювання є макроцефалія збільшення головного мозку з супутнім розширенням черепної коробки, яка може діагностуватися пренатально (внутріутробно), після народження або розвиватися в перші місяці життя.

Маніфестація (перші прояви хвороби) захворювання у ранньому дитячому віці ( 3-36 міс. життя). 

Гострий або «енцефалітоподібний» перебіг:  раптовий початок (через 24-72 години після дії провокуючого чинника). Гострі порушення з боку центральної нервової системи: епілептичні напади, виражена дифузна м’язова гіпотонія (зниження м’язового тонусу) або, рідше, м’язова ригідність (рівномірне підвищення тонусу м’язів). Пригнічення свідомості до сопору (глибоке пригнічення свідомості зі збереженням рефлекторної діяльності у відповідь на такі подразники, як біль, різкий звук, яскраве світло) або коми. У результаті перенесеного «енцефалітоподібного» кризу у пацієнтів з`являються різні типи гіперкінезів (патологічні, раптові, мимовільні насильницькі рухи в різних групах м’язів) (орофаціальні – мімічної мускулатури, хореіформні – мимовільні насильницькі нерегулярні рухи, що відбуваються у швидкому темпі, хореоатетоїдні – мимовільні повільніші рухи , балістичні – неритмічні, різкі, крупноамплітудні рухи кінцівок з обертальним компонентом), розвивається дифузна або однобічна м’язова дистонія (раптове скорочення м’язів, що викликає мимовільні рухи з неприродним положенням частин тіла), яка часто поєднується із спастичністю (підвищення м’язового тонусу), що є результатом  двобічного пошкодження структур головного мозку: смугастого тіла, шкаралупи, хвостатих ядер та блідих шарів. Захворювання носить хвилеподібний характер.

Підгострий або доброякісний перебіг: Затримка психомоторного розвитку на першому році життя з поступовою втратою раніше набутих навичок. Профузні (надмірні) потовиділення, епізоди немотивованої лихоманки, епілептичні напади. Офтальмологічні порушення: крововиливи в сітківку, катаракта, офтальмопарез (неповний параліч всіх або декількох м’язів ока), косоокість та пігментна дегенерація сітківки (руйнування тканини сітківки ока, яке призводить до поступового зниження гостроти зору). 

Нейрорадіологічні ознаки GA-1: лобно-тім̕̕яна гіпоплазія/атрофія (недорозвинення/прижиттєве руйнування чи зменшення), вентрикуломегалія (збільшення шлуночків кори головного мозку), субдуральні гематоми (крововиливи які розташовується між твердою і павутинною мозковими оболонками), затримка мієлінізації (затримка процесу огортання нервових волокон мієліном, який необхідний для електричної ізоляції нервових клітин та пришвидшення передачі власного імпульсу), демієлінізація (руйнування мієліну) та некроз базальних гангліїв (руйнування комплексу підкоркових нейронних вузлів, розташованих в центральній білій речовині півкуль головного мозку). Характерною ознакою є симетричне розширення «сільвієвих» щілин (бічна щілина кори головного мозку) з формуванням «ефекту надкушеного яблука» або «крил кажана», яке зустрічається у більшості пацієнтів.

Лікування

При гострій гіперамоніємії та клінічних симптомах метаболічного кризу лікування призначається негайно. При відсутності клініки захворювання лікування не призначають до отримання результатів обстеження.

Дієта з обмеженням білка. До раціону включають продукти переважно рослинного походження.

Медикаментозне лікування: левокарнітин, рибофлавін, протисудомна терапія (не рекомендовано призначення препаратів  солей вальпроєвої кислоти у зв’язку з пригніченням роботи дихального ланцюга мітохондрій).

При метаболічному кризі показані інтенсивна терапія. Додаткове введення левокарнітину для підсилення дезінтоксикаційної (виведення токсинів) функції організму. Під час кризу доцільно перевести дитину на повне харчування сумішшю  амінокислот без лізину та триптофану (24-72 год від початку лікування).

Прогноз 

За відсутності лікування, захворювання має високу летальність за рахунок гострої гіперамоніємії (збільшення вмісту аміаку в плазмі крові) та прогресувального гіперацидозу (підвищена кислотність крові, шлункового соку, тканин внаслідок зміни кислотно-лужної рівноваги), що веде до глибокої інвалідизації пацієнтів за рахунок прогресуючої неврологічної симптоматики. За наявності ретельного метаболічного  контролю та пожиттєвої дієтотерапії, прогноз сприятливий.

9. 3-гідрокси-3-метилглутарова ацидурія (HMG)

Спадкове захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування, спричинене дефіцитом 3-гідрокси-3-метилглутарил-КоА-ліази, – ферменту що бере участь у кетогенезі (утворення кетонових тіл, що є нормальним продуктом метаболізму ліпідів і можуть використовуватися для поповнення запасів енергії в організмі) та у катаболізмі (процес метаболічного розпаду, розкладання на простіші речовини) лейцину (одної з двадцяти протеїногенних α-амінокислот), переважно у мітохондріях (внутріклітинні структури, що перетворюють молекули поживних речовин на енергію у формі АТФ через процес відомий як окисне фосфорилювання). На останньому етапі деградації лейцину він розщеплює 3-гідрокси-3-метилглутарил-КоА до ацетацетату та ацетил-КоА. Недостатність ферменту призводить до накопичення 3-гідрокси-3-метилглутарил-КоА та його похідної, – 3-гідрокси-3-метилглутарової кислоти.

Діагностика включає визначення маркерних аналітів: 3-гідроксиізовалереліл, 3-метилглутарил, 3-гідрокси-3-метилглутарова кислота,3-метилглутаконова кислота, лейцин. 

При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя у передчасно народжених немовлят. 

При підвищенні маркерних речовин в сухій плямі виконується ряд уточнювальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів у капілярній крові, в плазмі та у сечі.

Клінічні симптоми

Ранній початок захворювання, в перші дні життя. У 30% випадків захворювання розпочинається гостро з метаболічного кризу; провокується голодуванням, фізичним навантаженням, інфекціями. М’язова гіпотонія (зниження м’язового тонусу) з судомами ускладнює перебіг метаболічного ацидозу (підвищена кислотність крові, шлункового соку, тканин внаслідок зміни кислотно-лужної рівноваги), який спостерігається у всіх хворих та поєднується з важкою гіпоглікемією (зниження рівня глюкози в крові), помірним кетоацидозом (підвищення концентрації в крові кетонових тіл) та важкою гіперамоніємією (збільшення вмісту аміаку в плазмі крові). За відсутності лікування, смерть настає у результаті тяжкої гіпоглікемії та метаболічної енцефалопатії (судоми, летаргія, кома, смерть). 

Лікування

При гострій гіперамоніємії та клінічних симптомах захворювання, інтенсивна терапія повинна розпочинатися негайно. За відсутності клінічних проявів захворювання лікування не призначають до отримання результатів обстеження.

Дієтотерапія з мінімальним вмістом жирної та високобілкової їжі, виключення голодування.

Медикаментозне лікування: дезінтоксикацій на (виведення токсинів) терапія (препарати карнітину)

Під час метаболічних кризів необхідна госпіталізація пацієнта для проведення інфузійної терапії (внутрівенне переливання відповідних розчинів) з метою корекції ацидозу, водно-електролітних порушень та енергетичної недостатності. Додаткове введення левокарнітину для підсилення дезінтоксикаційної функції організму.

Прогноз

Без специфічного лікування захворювання призводить до розвитку неврологічних порушень та порушень розумової діяльності. У 30% випадків HMG мають летальні наслідки. Прогноз відносно сприятливий для життя у разі ранньої діагностики та ретельного метаболічного контролю.

10. Дефіцит β-кетотіолази (BKT) 

Спадкове захворювання, пов’язане з дефіцитом фермента β-кетотіолази, який відповідає за останній етап метаболізму ізолейцину (одна з амінокислот, L-ізомер якої входить до складу білків) та  стадію розщеплення ацетоацетату (органічна сполука, одноосновна кетокислота, перший представник β-кетокислот, бере участь в обміні речовин при окисленні жирних кислот). У результаті дефекту розвивається енергетичний дефіцит та накопичуються токсичні метаболіти (продукти розпаду). 

Діагностика включає визначення маркерних аналітів: ацилкарнітини (С5).

При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя  у передчасно народжених немовлят. 

При підвищенні маркерних речовин в сухій плямі виконується ряд уточнювальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів у капілярній крові, плазмі та сечі.

Додатково рекомендовано: визначення активності β-кетотіолази у фібробластах та молекулярно-генетичне дослідження-визначення мутацій гену ACAT1.

Клінічні симптоми 

Маніфестує захворювання у 6-24 міс від народження. Клінічно проявляється періодичними епізодами кетоацидозу (підвищення концентрації в крові кетонових тіл), млявістю, сонливістю, відмовою від їжі, м’язовою слабкістю, ацетонемічним блюванням (супроводжується запахом ацетону від шкіри, з ротика дитини чи під час блювання); можливі судоми. Гостра метаболічна декомпенсація у дітей з дефіцитом β-кетотіолази у випадку відсутності лікування веде до критичних станів, що загрожують життю хворих (летаргія, метаболічний інсульт, кома).

Кризи зазвичай провокуються  інтеркурентними (ті що приєдналися до основної хвороби) інфекційними захворюваннями, голодуванням, фізичним або емоційним перевантаженням. 

Лікування

Дієта з використанням спеціалізованих сумішей, уникнення епізодів голодування та надмірного фізичного навантаження, раціон збагатити вуглеводами, обмежити білкову їжу.  

Медикаментозне лікування: корекція гіпоглікемічного (зниження рівня глюкози в крові) стану (глюкоза); активатори зв’язування і виведення азотистих сполук (бензоат натрію); антигіпоксанти (препарати, які підвищують стійкість організму до нестачі кисню) (левокарнітин). Забезпечення адекватної гідратації (наводнення) під час нападу рабдоміолізу (синдром, що виникає внаслідок пошкодження скелетних м’язів із вивільненням клітинного вмісту міоцитів у плазму крові) і міоглобінурії (синдром, що характеризується наявністю у сечі продуктів патологічного розпаду м’язового білка, проявляється ураженням нирок) для профілактики ниркової недостатності.

При метаболічному кризі: інтенсивна терапія,  гемодіаліз (проводиться за допомогою апарату штучної нирки).

Прогноз

Прогноз стану та рівня психічного розвитку пацієнтів залежить від важкості захворювання, термінів початку лікування та ефективності інтенсивної терапії при метаболічній декомпенсації. 

Зв'язок з менеджером