Ендокринні порушення та інші
1. Адреногенітальний синдром (АГС) або вроджена гіперплазія кори надниркових залоз (ВГКНЗ)
Група захворювань з аутосомно-рецесивним типом успадкування, в основі яких лежить дефект одного з ферментів або транспортних білків, що беруть участь у біосинтезі гормону кортизолу в корі надниркових залоз. Зниження синтезу кортизолу, відповідно до класичного принципу зворотного зв’язку, призводить до підвищення секреції АКТГ (адренокортикотропного гормону) і, як наслідок, розвитку гіперплазії кори надниркових залоз та накопичення метаболітів, що передують дефектному етапу стероїдогенезу (біологічний процес, при якому утворюються стероїди). Найчастіша форма – дефіцит ферменту 21-гідроксилази, яка становить 90-95% усіх варіантів адреногенітального синдрому.
Класифікація
– Сільутратна форма
– Гіпертонічна форма
– Проста вірильна форма: 1) вроджена, класична 2) періоду пубертату (некласична форма)
Діагностика включає визначення маркерних аналітів 17-ОН-прогестерону (17α-ОН-П).
При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя у передчасно народжених немовлят.
При підвищенні маркерних речовин в сухій плямі виконується ряд уточнювальних обстежень:
– при виявленні ↑17α-ОН-П > 30,0-80,0 нмоль/л у доношених дітей (термін гестації (вагітності) > 37 тижнів, вага > 2000 г) та > 40,0-100 нмоль/л – у передчасно народжених дітей (термін гестації 33-36 тижнів, вага < 2000 г) – повторне дослідження капілярної крові з п’яти у новонароджених на тест–бланку (сухі плями) з визначенням 17α-ОН-П.
– при виявленні ↑17α-ОН-П ≥80 нмоль/л у доношених дітей та 100 нмоль/л – у передчасно народжених дітей, результат вважається позитивним, діти потребують консультування лікарем-ендокринологом.
– у дітей з глибокою недоношеністю (термін гестації 23–32 тижня) результат слід вважати позитивним при рівні 17α-ОН-П >150нмоль/л. У цьому випадку слід направити інформацію в стаціонар лікувально-профілактичного закладу (ЛПЗ), де знаходиться дитина і провести повторне дослідження капілярної крові з п’яти у новонароджених на тест–бланку (сухі плями) з визначенням 17α-ОН-П.
При підвищенні рівня 17α-ОН-П >150 нмоль/л повідомлення про позитивний результат надсилається в ЛПЗ за місцем знаходження пацієнта. При зниженні рівня 17α-ОН-П у порівнянні з попереднім показником, діагноз вважається не підтвердженим.
*Хибно позитивні результати можуть визначатися у новонароджених дітей з важким загальним соматичним станом, на тлі внутрішньовенної трансфузії (внутрівенне переливання відповідних розчинів), у дітей з високою білірубінемією (>30 мг/дл). У дітей, матері яких (та/або сама дитина) отримували терапію дексаметазоном з метою профілактики та лікування легеневої патології новонароджених.
Враховуючи значний відсоток хибнопозитивних результатів, особливо у недоношених дітей, при відсутності клінічних симптомів, слід двічі з інтервалом 1-2 тижня проводити визначення 17α-ОН-П в сироватці крові, перш ніж почати лікування.
Для встановлення діагнозу рекомендовано провести:
– оцінку фізичного розвитку (прискорене);
– визначення будови тіла (андроїдний тип);
– огляд зовнішніх статевих органів, визначення ступеня вірилізації (поява чоловічих рис ) за таблицею Прадера;
– оцінку стадії статевого розвитку (у хлопчиків прискорене);
– рентгенографію кистей рук з визначенням “кісткового” віку (прискорений при надлишку андрогенів);
– дослідження артеріального тиску (низький при сільутратній формі, високий при гіпертензивній формі);
– іонограму (при сільутратній формі – низька концентрація натрію у крові при його підвищеній екскреції (виділення) з сечею в поєднанні з високим рівнем калію у крові, при гіпертензивній – навпаки, при вірильній – без особливостей);
визначення рівня глюкози крові (гіпоглікемія (зниження рівня глюкози крові) внаслідок гіпокортизолізму (збільшення рівня гормону кортизолу);
– цитогенетичне дослідження (каріотип) для визначення генетичної статі дитини;
ультразвукову дослідження (УЗД) надниркових залоз (для виявлення гіперплазії (збільшення числа структурних елементів), виключення пухлини);
– УЗД органів малого тазу (пошук матки та яєчників, оцінка їх стану в осіб з чоловічим фенотипом і каріотипом 46,ХХ);
– консультацію акушера-гінеколога для дівчат;
– гормональні дослідження:
1) рівень кортизолу крові в ранкові години (6–8 год) або, більш оптимально, визначити добову екскрецію кортизолу з сечею (зниження через гіпокортизолізм);
2) АКТГ крові (підвищений за принципом зворотного зв’язку);
3) 17-гідроксипрогестерон крові (підвищений при класичній формі з 3-го дня життя);
4) ДГЕА/ДГЕА-s (адреналові андрогени підвищені);
5) добова екскреція з сечею 17-кортикостерону (17-КС) –продукти метаболізму тестостерону (підвищені);
6) добова екскреція з сечею 17-оксикортикостерону (17-ОКС) – продукти метаболізму кортизолу (знижені);
7) активність реніну плазми (підвищена при гіпоальдостеронізмі).
Клінічні симптоми
СІЛЬУТРАТНА ФОРМА ЗАХВОРЮВАННЯ
Виникає внаслідок вродженого дефекту ферменту 21-гідроксилази, або 3b-гідроксистероїддегідрогенази, або 18-гідроксилази.
Ознаки:
– клініка розвивається з 7-30 дня після народження;
– виражена млявість;
– повторна блювота, іноді фонтаном, що не пов’язана з прийомом їжі;
– можуть бути рідкі випорожнення;
– ексикоз (тяжке порушення водно-сольового обміну, декомпенсована дегідратація — втрата організмом понад 10% рідини), що поступово наростає;
– у деяких немовлят основним проявом хвороби можуть бути зригування, відсутність наростання маси тіла;
– шкіра землисто-сіра з мармуровим відтінком, соски гіперпігментовані (темні);
– виражена гіпотонія (зниження артеріального тиску);
– новонароджені дівчата мають ознаки внутрішньоутробної вірилізації (за Прадером 1-5 ступеня), у хлопчиків може бути макрогенітосомія (надмірне збільшення розмірів тіла і статевих органів у дітей), пігментація зовнішніх статевих органів (ЗСО).
ПРОСТА ВІРИЛЬНА ФОРМА
Виникає внаслідок помірного чи легкого вродженого дефекту ферменту 21-гідроксилази.
А. Класична, вроджена форма
При народженні:
– у дівчат невизначеність статі, ознаки вірилізації ЗСО (1-5 ступінь за Прадером, несправжній жіночий гермафродитизм);
– у хлопчиків – макрогенітосомія;
Надалі – випередження темпів росту, агресивність, статеве розгальмування;
– у хлопчиків – передчасне статеве дозрівання за ізосексуальним типом (макрогенітосомія при відсутності збільшення яєчок пігментація ЗСО, сосків, поява волосся в андрогензалежних зонах).
Б. Некласична форма
Може проявитись у післянатальному чи допубертатному періодах.
1.При народженні зовнішні статеві органи у дівчаток та хлопчиків сформовані правильно, а надалі відбувається прискорений фізичний та передчасний статевий розвиток (відповідно, гетеро- та ізосексуальний тип):
– надмірно розвивається мускулатура, збільшується м’язова сила, прискорюється зріст, з’являється гіпертрихоз (надмірний ріст волосся);
– у хлопчиків настає надмірний, що не відповідає віку, розвиток статевих органів;
– у дівчат – гіпертрофія клітора, будова тіла за чоловічим типом, знижується тембр голосу, з’являються вугрі. Молочні залози не розвиваються, матка та яєчники атрофуються.
2. У разі маніфестації (перші прояви захворювання) хвороби з періоду пубертату:
– у допубертатному періоді хворі розвиваються нормально, ЗСО сформовані відповідно статі та віку, у дівчат менструації можуть починатись своєчасно, розвиваються молочні залози;
– з початком хвороби проявляються ознаки гіперандрогенії (надмірна продукція андрогенів);
– у дівчат порушується менструальний цикл (гіпоменструальний синдром або виникає вторинна аменорея(відсутність менструації), відбувається збільшення клітору, помірне звуження піхви, гіпоплазія матки, молочних залоз, але розміри яєчників залишаються нормальними. З’являється помірний гірсутизм (надлишковий ріст темного, жорсткого і довгого волосся у жінок за чоловічим типом), численні вугрі, шкіра стає сальною, тембр голосу при цьому не змінюється;
– у хлопчиків – ознаки прискорення статевого розвитку і випередження кісткового віку.
ГІПЕРТОНІЧНА ФОРМА
Виникає внаслідок вродженого дефект ферменту 11b – гідроксилази
– у дівчат – ознаки значної вірилізації ЗСО (1-5 ступінь за Прадером), несправжній жіночий гермафродитизм;
– у хлопчиків – передчасне статеве дозрівання за ізосексуальним типом (макрогенітосомія, пігментація ЗСО);
– артеріальна гіпертензія (підвищення артеріального тиску) розвивається зазвичай після 1 року життя хворого. Важкість гіпертонії залежить не від віку дитини, а від виразності дефекту біосинтезу гормонів кори надниркових залоз;
– характерні зміни очного дна, нирок, серця на ЕКГ, як ускладнення гіпертонії;
– прискорення фізичного розвитку, маскулінізація будови тіла.
Лікування
Вибір способу лікування ВГКН залежить від клінічної форми.
Сільутратна форма
При декомпенсації захворювання з причини абсолютного/відносного дефіциту глюкокортикоїдів (гормонів наднирникових залоз) в організмі (дебют захворювання, інтеркурентні (ті, що приєдналися до основної хвороби) захворювання, відсутність своєчасної корекції дози) зазвичай потрібна госпіталізація в стаціонар для проведення заходів інтенсивної терапії гострої наднирковозалозної недостатності.
Протокол невідкладної допомоги передбачає такі основні напрямки:
1. Гормонозамісна терапія.
2. Регідратація (відновлення водно-сольового балансу).
3. Терапія шоку (при значному зниженні артеріального тиску).
Пацієнти з сільутратною формою ВГКН потребують довічної гормонозамісної терапії.
Вірильна форма
Лікування проводиться довічно амбулаторно:
1. Глюкокортикоїди з розподілом дози на 3 або 2 прийоми.
2. Хірургічне лікування при вірилізації (від 3–5-го ступеня за Прадером).
Гіпертонічна форма
Лікування проводиться довічно амбулаторно:
1. Глюкокортикоїди з розподілом дози на 3 або 2 прийоми.
2. Мінералокортикоїди (при підвищенні активності реніну плазми та гіпонатріємії (зменшення рівня натрію в крові), гіперкаліємії(збільшення рівня калію в крові).
3. Гіпотензивні препарати (ті, що знижують артеріальний тиск).
Некласична форма
Лікування рекомендується призначати у разі наявності клінічних симптомів: раннього швидкопрогресувального пубархе (поява оволосіння на лобку), вираженої вірилізації, значного прискорення кісткового віку.
– Глюкокортикоїди.
– Антиандрогени (спіронолактон, ципротерону ацетат), які часто призводять до гіперменореї (порушення менструації, що проявляється надмірною кількістю виділень), що коригується комбінацією з оральними контрацептивами 2–3-го покоління.
Лікування та спостереження пацієнта з уродженою гіперплазією кори надниркових залоз повинно проводитися довічно мультидисциплінарною командою, що включає ендокринолога, акушера-гінеколога, генетика, хірурга та психолога.
Прогноз
Прогноз при своєчасному виявленні АГС та адекватно підібраній терапії сприятливий. Замісна гормонотерапія при АГС сприяє швидкій фемінізації та відновленню генеративної (статеві) функції.
2. Вроджений гіпотиреоз (ВГ)
Гетерогенна група захворювань, які виникають внаслідок зниженої продукції тиреоїдних гормонів (гормони щитоподібної залози (ЩЗ), або порушення їх дії на рівні клітини. Термін «вроджений гіпотиреоз» в даний час використовується для визначення гіпотиреозу будь-якого ґенезу (походження), який маніфестує (починається) і діагностується при народженні.
Залежно від рівня ураження гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдної вісі розрізняють первинний (щитоподібний), вторинний (гіпофізарний) і третинний (гіпоталамічний) гіпотиреоз. Розрізняють також периферійну нечутливість рецепторів тканин до гормонів ЩЗ – периферійний первинний гіпотиреоз (ПГ).
Діагностика включає визначення маркерних аналітів тиреотропний гормон крові (ТТГ), трийодтиронін (Т3), тетрайодтиронін (Т4).
При неонатальному скринінгу забір капілярної крові з п’яти у новонароджених на тест-бланк (сухі плями) з 48–72 години після народження у доношених дітей, на 7–14 добу життя у передчасно народжених немовлят.
При підвищенні маркерних речовин в сухій плямі виконується ряд уточнювальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів в капілярній крові та плазмі.
Клінічні симптоми
Розгорнута клінічна картина ВГ проявляється до 3-6 міс життя. У ці терміни формуються тяжкі незворотні соматичні та метаболічні порушення.
В неонатальному періоді (28 днів від народження): велика маса тіла новонародженої дитини (більше 3500 г), тривала жовтяниця, бліда, суха шкіра, щільні набряки на тильних поверхнях кистей, стоп, у надключичних ямках, набряклість обличчя, напіввідкритий рот, збільшені у розмірах язик та губи, грубий, низького тембру голос при плачі, ознаки незрілості новонародженого при доношеній вагітності, пізно відпадає пупковий залишок, пупкова ранка заживає повільно, слабкий смоктальний рефлекс, уповільненість рухів, зниження рефлексів, затримка відходження мезонію (перші фекалії новонародженого).
У дітей старше 3 міс: затримка психо-моторного розвитку, пізнє закриття тім’ячка, метеоризм (здуття), закрепи, сухість, блідість шкіри, ламке, сухе волосся, холодні кисті та стопи, широке запале перенісся, пізнє прорізування і заміна зубів, гіпотонія (зниження артеріального тиску), гіпертрофія (надмірний розвиток) м`язів, можливі судоми, затримка росту (тиреогенний нанізм).
Центральний (вторинний, третинний) гіпотиреоз характеризується менш виразною клінічною картиною, ніж первинний. Однак при вадах розвитку лицевого черепа (розщелина губи та піднебіння) або ознаках дефіциту інших гормонів аденогіпофізу (гіпоглікемія (зниження рівня глюкози крові) при дефіциті соматотропного гормону (СТГ), адренокортикотропного гормону (АКТГ); у хлопчиків – мікропенія (патологічно малий пеніс), гіпоплазія (недорозвинення) калитки, крипторхізм (відсутність одного чи обох яєчок у калитці), анархія (повна відсутність яєчок) при дефіциті СТГ, лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) завжди слід запідозрити ВГ.
Лікування
Проводиться довічно. Замісна терапія препаратами тиреоїдних гормонів (L-тироксин, трийодтиронін) призначається незалежно від рівня ураження та причини, що викликала синдром гіпотиреозу під контролем дитячого ендокринолога та мультидисциплінарної команди, що включає акушера-гінеколога, офтальмолога, невролога, психолога, логопеда за місцем знаходження пацієнта.
Прогноз
Є прямий зв’язок між віком, в якому розпочато лікування та індексом інтелектуального розвитку дитини в подальшому. Якщо замісна терапія була розпочата в перший місяць життя, це забезпечує в подальшому в 85-97% хворих на ВГ рівень IQ вище 90 та нормальний фізичний розвиток. При проведенні замісної гормональної терапії після 3 місячного віку, лише у 45% хворих з ВГ відмічено IQ вище 90. Прогноз погіршується при поєднанні ВГ з гіпоксично-ішемічнною енцефалопатією (кисневий голод мозку) та інфекційними ураженнями в неонатальному періоді.
3. Муковісцидоз (МВ)
Захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування, викликане мутаціями в обох алелях гену CFTR, локалізованого на довгому плечі хромосоми 7q31. Цей ген контролює синтез трансмембранного регуляторного білка муковісцидозу (ТРБМ), що відноситься до сімейства так званих ABC-транспортерів (від ATP-binding cassette), який функціонує як регульований циклічним аденозинмонофосфатом хлорний канал на апікальній (верхній) поверхні епітеліальних клітин, що вистилають вивідні протоки підшлункової залози, кишечника, бронхолегеневої, гепатобіліарної систем та урогенітального тракту. МВ характеризується як універсальна мультисистемна екзокринопатія (ураженням залоз зовнішньої секреції).
Діагностика включає визначення маркерних аналітів: імунореактивний трипсин.
При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя у передчасно народжених немовлят.
При підвищенні маркерних речовин у сухій плямі виконується ряд уточнювальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів у капілярній крові, визначення рівня хлоридів поту.
Додатково рекомендовано: визначення мутацій в гені CFTR з визначенням класу мутації; визначення активності фекальної панкреатичної еластази 1.
Клінічні симптоми
Клінічні форми захворювання:
– легенева;
– кишкова;
– змішана.
Ураження дихальної системи: гіперсекреція (посилене надмірне вироблення) слизу, обструкція (непрохідність дихального тракту), запальний процес та інфекція прогресивно погіршують стан дитини. В перші роки життя на тлі мукостазу з’являється сухий, малопродуктивний, надсадний, кашлюкоподібний кашель з мокротинням, що важко відходить. Захворювання має прогредієнтний (з постійним погіршенням) перебіг за рахунок обструктивно-інфекційного процесу з деструкцією (руйнуванням) бронхів, розвитком бронхоектазів (незворотні розширення просвіту бронхів внаслідок пошкодження стінок бронхів) та ателектазів (закриття просвіду бронзів з наступним спаданням легеневої тканини). 90% пацієнтів помирають від порушень дихальної системи чи їх ускладнень.
Ураження підшлункової залози: кістофіброз є причиною екзокринної (виділення травних ферментів) недостатності залози у 85% пацієнтів з розвитком синдрому мальдигестії (порушення порожнинного травлення, обумовлені недостатнім надходженням травних ферментів) та мальабсорбції (порушення всмоктування поживних речовин в тонкому кишечнику). Якщо тяжка панкреатична недостатність розвивається внутрішньоутробно, дитина народжується з меконіальним ілеусом (блювота з домішками жовчі та меконію, здуттям живота з наростаючими симптомами кишкової непрохідності, перитоніту). У пацієнтів старшого віку часто розвивається цукровий діабет.
Ураження ШКТ: у кишечнику переважають гнильні процеси, що супроводжується метеоризмом.
– часті дефекації (випорожнення), поліфекалія (аномально велика кількість калу), стілець смердючий, світлий, з великою кількістю жиру;
– після висаджування на горщик у 10-20% хворих відзначається випадання прямої кишки;
– сухість у роті (обумовлена високою в’язкістю слини), обтяжене пережовування сухої їжі, з вживанням великої кількості рідини);
– швидке прогресування гіпотрофії (знижений розвиток);
Ураження печінки: на тлі холестазу (зменшення надходження жовчі в дванадцятипалу кишку через порушення її виведення з гепатоцитів печінки) виникає холелітіаз (утворення каменів у жовчному міхурі), біліарний цироз, для якого характерні виражені морфологічні зміни (щільна при пальпації, збільшена печінка, ультразвукові ознаки холестазу та циротичних змін) при відносно нормальних біохімічних показниках та швидкий розвиток ускладнень у вигляді портальної гіпертензії (підвищення тиску у портальній вені).
Ураження статевої системи: безпліддя у чоловіків внаслідок обструктивної азооспермії (відсутність сперматозоїдів у спермі), обумовлене уродженою білатеральною агенезією (двостороння відсутність) сім’явиносних протоків. Затримка статевого розвитку.
Інші прояви: Гіпопротеїнемія (зниження рівня загального білка в крові), що супроводжується набряками, анемією, гіповітамінозом. Потовиділення (при гіпертермії (підвищення температури тіла), фізичному навантаженні, підвищеній температурі оточуючого середовища) може призвести до масивної втрати електролітів, гіпохлоремії (зниження рівня хлору в крові), гіпонатріємії (зниження вмісту натрію в крові) та розвитку колаптоїдного стану (гостра судинна неостатність) з клітинною гіпотонічною дегідратацією (зневонення).
Лікування
Лікування носить патогенетичний та симптоматичний характер, здійснюється протягом усього життя застосуванням замісної ферментотерапії панкреатином, щоденними заходами з розрідження густого мокротиння та очищення від нього бронхіального дерева пацієнта з антибактеріальною терапією інфекційних уражень дихальних шляхів. Також необхідною є вітамінотерапія.
Прогноз
МВ є одним з найбільш розповсюджених генетично детермінованих захворювань серед людей європеоїдної раси.
Якість життя хворих з діагнозом МВ, що був встановлений методом неонатального скринінгу, значно краща, ніж для тих, у кого діагноз був встановлений після розвитку симптомів. Ранній початок лікування, розробка індивідуальної програми профілактики вторинних ускладнень на доклінічному етапі, дозволяє досягти суттєвого збільшення тривалості життя з МВ.
