Аміноацидопатії
1. Фенілкетонурія (Гіперфенілаланінемії) (PKU)
Гіперфенілаланінемії (ГФА) – це генетично гетерогенна група спадкових захворювань, обумовлених порушенням метаболізму фенілаланіну (одна з двадцяти стандартних амінокислот, що входять до складу білків). У нормі гідроксилювання (реакції заміщення атомів або груп атомів гідроксильною групою) фенілаланіну в печінці забезпечує фермент фенілаланінгідроксилаза (ФАГ) за участю кофактора (небілкова хімічна сполука, органічна або неорганічна, що зв’язується з бактивними речовинами і потрібна для виконання ними своєї біологічної функції) тетрагідробіоптеріна (ВН4), молекулярного кисню і заліза (Fe2+). Метаболічний блок може бути на різному рівні, що визначає кілька форм хвороби.
При всіх формах гіперфенілаланінемії патологічним шляхом перетворення фенілаланіну стає дезамінування (процес відщеплення аміногрупи від органічних сполук) до фенілпіровиноградної, далі фенілмолочної і фенілоцетової кислот, а також декарбоксилування (відщеплення карбоксильної групи від карбонових кислот із заміною її на водень та виділенням вуглекислого газу) до фенілетіламіну. Ці метаболіти (продукти розпаду) накопичуються в організмі а також виділяються в підвищених кількостях з сечею. Це спричиняє токсичне пошкодження центральної нервової системи клітин і порушення мієлінізації нервових волокон (процесу огортання нервових волокон мієліном, який необхідний для електричної ізоляції нервових клітин та пришвидшення передачі власного імпульсу), а також до загального порушення обміну білків, ліпо- і глікопротеїнів, диспротеінемії (порушення нормального кількісного співвідношення між фракціями білків крові), печінкової недостатності. Одночасно порушується синтез нейротрансмітерів (біологічно активні хімічні речовини, за допомогою яких здійснюється передача електричного імпульсу з нервової клітини через синаптичний простір) – допаміну, норадреналіну, серотоніну – як через перешкоди трансмембранного переносу тирозину, триптофану, так і внаслідок вторинного пригнічення тирозингідроксилази, триптофангідроксілази високими концентраціями фенілаланіну.
Діагностика включає визначення маркерних аналітів: фенілаланін, профіль амінокислот плазми.
При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя у передчасно народжених немовлят.
При підвищенні маркерних речовин в сухій плямі виконується ряд уточнювальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів в капілярній крові, в плазмі та сечі.
Додатково рекомендовано визначення мутацій в гені PAH, ВН4-тест; визначення біоптеринового профілю в сечі та крові (за показаннями); визначення активності DHPR в сухих плямах крові (за показаннями); визначення метаболітів нейротрансміттерного обміну в спинно-мозковій рідині (за показаннями); тест з сапроптерином.
Клінічні симптоми
З боку центральної нервової системи:
– втрата набутих психо-моторних навичок з 4-6 місяців життя;
– когнітивні розлади (різні ступені когнітивної недостатності) (зниження мнестіко-інтелектуальних функцій );
– гіперактивність, розлади поведінки (аутичні риси);
– епілептичний синдром;
З боку шкіри та придатків шкіри:
– дерматити та опрілості;
– посвітління шкіри та волосся;
– наявність специфічного «мишачого» запаху:
– мікроцефалія (значне зменшення розмірів черепа і, відповідно, головного мозку).
Симптоми, характерні для ГФА, обумовлені порушенням метаболізму кофактору ВН4:
– Мікроцефалія
– порушення з боку центральної нервової системи:
– епілептичний синдром;
– когнітивні розлади (різні ступені когнітивної недостатності);
– порушення м’язового тонусу – дистонія/гіпотонія;
– неефективність дієтотерапії.
Лікування
Основними методами лікування ФКУ/інших ГФА є: дієтотерапія з обмеженням споживання фенілаланіну шляхом зниження споживання природних білків та заміна їх джерелом протеїну або харчовими продуктами для спеціального дієтичного споживання, в яких відсутній фенілаланін.
Хворим з мутаціями в генах синтезу і обміну BH4 показана замісна терапія сапроптеріном (фармакологічний аналог BH4). Рішення щодо застосування лікування сапроптерином залежить від результатів навантажувального біоптеринововго тесту.
Прогноз
Прогноз стану і рівня психічного розвитку хворих залежить від багатьох чинників: форми захворювання і пов’язаної з нею тяжкості ензимного (ферментного) дефекту, термінів початку і адекватності спеціалізованого лікування.
Для класичної ФКУ, виявленої в перші тижні життя дитини, при дотриманні рекомендацій лікарів щодо лікування, прогноз сприятливий.
2. Тирозинемія I типу (TYR1)
Спадкове захворювання з групи порушення обміну тирозину (одна з двадцяти амінокислот, що вхоять до складу білків), пов’язане з дефектом ферменту фумарілацетоацетази (FAH), який здійснює в нормі кінцевий етап обміну тирозину, деградації (розпаду) фумарілацетоацетату на нетоксичні фумарат та ацетоацетат. В результаті дефекту розпад тирозину здійснюється альтернативним, патологічним шляхом, з утворенням високотоксичних та канцерогенних речовин – сукцинілацетону та фумарілацетоацетату.
Діагностика включає визначення маркерних аналітів: тирозин, тирозин/фенілаланін, сукцинілацетон, 4-OH-фенілпохідні.
При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя у передчасно народжених немовлят.
При підвищенні маркерних речовин в сухій плямі виконується ряд уточнювальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів у капілярній крові, плазмі та сечі.
Додатково рекомендовано визначення мутацій гену FAH, кислотно – лужний стан крові, функціональних проб печінки (білірубін, АЛТ, АСТ, лужна фосфатаза, альбумін), сечовини, електролітів, креатиніну, кальцію, фосфору, глюкози; коагулограми (дослідження системи згортання крові) – ПТІ, АЧТЧ, фібриноген; визначення амонію та α- фетопротеїну в крові.
Клінічні симптоми
Початок хвороби: перші тижні/місяці життя:
– фебрильна лихоманка (вище 380С);
– диспепсичні розлади: блювота, діарея;
– зниження білково-синтетичної функції печінки: безбілкові набряки, анасарка (генералізований набряк шкіри внаслідок значного виходу рідини в позаклітинний простір), кровотечі;
– живіт збільшений за рахунок гепатоспленомегалії (збільшення печінки і селезіни), асциту (скупчення рідини в черевній порожнині), динамічної кишкової непрохідності;
– специфічний «капустяний» запах тіла та сечі;
– гіпергідроз (підвищена пітливість) в період кризів, особливо на тлі лихоманки та гіпоглікемії (зниження рівня глюкози в крові);
– жовтяниця (з´являється на стадії гострого гепатиту);
– полінейропатія (дифузне множинне ураження периферичних нервів): гіперестезія (підвищення чутливості);
– гіпертрофічна кардіоміопатія (збільшення серця із порушенням його функцій);
– печінкова недостатність.
Хронічна форма. Клінічні варіанти перебігу:
– з переважним ураженням печінки (цироз, гепатоцелюлярна карцинома);
– з ураженням нирок (рахітоподібне захворювання внаслідок важкої тубулопатії – вторинного синдрому Фанконі (ураження ниркових канальців з порушенням зворотного всмоктування фосфату, глюкози, амінокислот і бікарбонату), з аміноацидурією (підвищене виведення амінокислот з сечею), глюкозурією (наявна глюкоза в сечі), фосфатурією (наявність в сечі осаду фосфорнокислих солей), нирковим канальцевим ацидозом (порушення функції ниркових канальців, в результаті чого в підвищується кислотність крові);
– з поєднаним ураженням печінки та нирок;
– захворювання може розпочатися з непечінкових проявів на кшталт порфирії (периферична нейропатія, гострий абдомінальний криз);
– з тирозинемічними кризами, спровокованими білковою їжею (лихоманка, блювота, інтоксикація, кардіоміопатія (ураження серцевого м’яза).
Лікування
При підвищенні рівня тирозину в крові, рекомендовано призначення дієтотерапії з обмеженням рівня тирозину та фенілаланіну до отримання остаточних результатів діагностики.
Специфічна патогенетична терапія проводиться препаратом нітізінон, який блокує 4-гідроксіфенілпіруват диоксигеназу та перешкоджає утворенню кінцевих токсичних метаболітів.
Необхідно пожиттєве застосування низькобілкової дієти, а в гострому періоді — безбілкової, до нормалізації вмісту сукцинілацетону в сечі та/або в крові.
Прогноз
Без патогенетичного лікування та дієтотерапії при гострому перебігу, діти помирають від печінкової недостатності у віці до 1 року (6-8 міс).
При хронічній формі у 40% хворих розвивається гепатоцелюлярна карцинома, цироз печінки. Без лікування та дієтотерапії, тривалість життя хворих не перевищує, в середньому, 15 років.
3. Тирозинемія II типу (TYR 2)
Спадкове захворювання з групи порушення обміну тирозину (одна з двадцяти амінокислот, що вхоять до складу білків), пов’язане з дефектом ферменту тирозинамінотрансферази, який каталізує (пришвидшує) реакцію трансамінування (процес перенесення аміногруп з амінокислоти на кетокислоти, внаслідок чого останні перетворюються на нові амінокислоти) тирозину з α-кетоглутаратом (в нормі утворюється парагідроксіфенілпіруват), в результаті чого відбувається підвищення рівня тирозину в крові; а також 4-гідроксіфенілпіровиноградної, 4-гідроксіфенілмолочної, 4-гідроксіфенілоцтової та N-ацетилтирозину в сечі.
Діагностика включає визначення маркерних аналітів: тирозину, тирозин/фенілаланін, 4-гідроксіфенілпіровиноградної, 4-гідроксіфеніл-молочної, 4-гідроксіфенілоцтової, N-ацилтирозину.
При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя у передчасно народжених немовлят.
При підвищенні маркерних речовин у сухій плямі виконується ряд уточнювальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів у капілярній крові, плазмі та сечі.
Додатково рекомендовано визначення активності цитозольної тирозинамінотрансферази та мутацій в гені ТАТ.
Клінічні симптоми
– Маніфестація (прояв перших симптомів) хвороби варіює від неонатального періоду (до 28 днів від народження) до підліткового (частіше, у віці від 1 до 4 років).
– Характерна тріада симптомів: ураження шкіри (80% хворих), ураження очей (75%) та розумова відсталість (60%).
– Ураження шкіри: бульозні ураження (утворення міхурів) кінцівок, в області пальців, долонь та підошов – болючі гіперкератичні бляшки (потовщення рогового шару епідермісу).
– Патологія очей: герпетиформні виразки рогівки, зниження гостроти зору, світлобоязнь, різь в очах, посилена васкуляризація (утворення судин) склер, кон’юнктивіт (запалення поверхневої оболонки ока).
– Розумовий розвиток: затримка психічного розвитку від олігофренії (розумова відсталсть), що поєднується з мікроцефалією (значне зменшення розмірів черепа і відповідно головного мозку) та аутоагресією (активність, націлена (свідомо чи несвідомо) на заподіяння собі шкоди у фізичній і психічній сферах), до нормального інтелекту.
– Неврологічна симптоматика: порушення координації дрібної моторики, мовні дефекти.
– Можливі блювота, підвищена дратівливість або млявість та сонливість, відставання у фізичному розвитку.
Лікування
Основне лікування – дієтотерапія. Суворо обмежують надходження з їжею білку, а також фенілаланіну та тирозину. Вміст зазначених амінокислот в добовому раціоні знижують до мінімальної добової вікової потреби.
Дієтотерапія застосовується в поєднанні з призначенням лікувальних сумішей, що не містять тирозин і фенілаланін.
Прогноз
Близько половини людей з тирозинемією ІІ типу, за відсутності лікування, мають психічні розлади. У разі призначення раннього лікування відзначається сприятливий розвиток дітей та відсутність змін на шкірі. Однак, можуть спостерігатися мінімальні ознаки ураження очей.
4. Гомоцистинурія (HCY)
Спадкове захворювання, з аутосомно-рецесивним типом успадкування з групи порушення обміну сірковмісних амінокислот. Визначається дефект ферменту цистатіонін-β синтази (CbS), внаслідок чого порушується цикл метилювання (введення в органічні сполуки метильної групи -СН3 замість атома гідрогену, металу або галогену) та деметилювання (вилучення метильної групи з органічних сполук зі заміною її, переважно в гетерозв’язках, на атом Н) амінокислоти метіоніну в цистеїн, внаслідок чого підвищується рівень метіоніну та гомоцистеїну в сироватці крові, з’являється гомоцистин (в нормі в тканинах і біологічних рідинах людини відсутній) та зменшується рівень цистину в крові. Характерні високі показники ниркової екскреції (виведення) метіоніну, гомоцистеїну, гомоцистину та низькі – цистину.
Діагностика включає визначення маркерних аналітів: метіонін, метіонін/фенілаланін, метіонін/(лейцин+ізолейцин), цистин.
При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя у передчасно народжених немовлят.
При підвищенні маркерних речовин в сухій плямі виконується ряд уточнювальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів у капілярній крові, плазмі та сечі.
Додатково рекомендовано виконання проби сечі на сірковмісні амінокислоти – якісна реакція з ціаніднітропрусидом, визначення рівнів вітамінів: B6, B12, B9.
Рекомендовано виконання навантажувальної проби з вітаміном B6.
Клінічні симптоми
Розвиток захворювання у більшості випадків поступовий.
– Фенотип (сукупність характеристик, властивих індивіду на певній стадії розвитку): хвилясте світло-русяве волосся, ніжний рум’янець на щоках, блакитний колір райдужки ока, високий зріст, астенічна статура (видовжена грудна клітка з гострим підгруднинним кутом, довга шия, вузькі плечі, ніжна тонка бліда шкіра, слабко розвинута підшкірна клітковина. Серце невеликих розмірів, легені видовжені, кишки короткі, тиск крові знижений), довгі тонкі кінцівки (доліхостеномелія), арахнодактилія кистей та стоп (патологічний стан, при якому пальці аномально довгі і вузькі по відношенню до долоні) – марфаноподібний фенотип. Часто виявляється вальгусна установка колінних суглобів (колінні суглоби стикаються, а гомілки трохи розходяться по боках), кіфосколіози (патологічне викривлення хребта одночасно в передньо-задньому і бічному напрямках.), воронко- або килеподібна деформація грудної клітки.
– Патологія очного апарату: сублюксація (люксація) кришталиків (вивих або підвивих кришталика), часто ускладнюється вторинною глаукомою (нерідко має злоякісний перебіг), міопія (зниження гостроти зору), атрофія зорових нервів (загибель та втрата нейронів зорового нерву), катаракта та відшарування сітківки.
– Серцево-судинні порушення: артеріальні тромбози (артеріальна оклюзія (порушення прохідності артерії) коронарних (серцевих), церебральних (мозкових) і периферичних судин) і венозні тромбози (включаючи емболію легеневої артерії)
– Інтелектуальний розвиток: у більшості пацієнтів інтелект знижений, ментальна ретардація (сповільнення темпу розвитку), психічні порушення. У дітей з В6-залежною формою розвиток може бути не порушеним.
Збільшення концентрації гомоцистину в сироватці крові сприяє утворенню некротично-дегенеративних ділянок в нирках, селезінці, слизовій оболонці шлунку та кровоносних судинах з подальшою агрегацією (надмірне згущення) на них тромбоцитів.
Гомоцистин має низьку розчинність і може осідати в патологічно зміненій інтимі (внутрішня оболонка) судин, активуючи фактор Хагемана (фактор згортання крові), що призводить до утворення тромбів.
Рідкісні ускладнення: фатальна цереброваскулярна оклюзія, хронічний (підгострий) панкреатит (запальний процес в підшлунковій залозі), екстрапірамідні симптоми (дистонія (характерне скорочення м’язів постійного або спазматичного характеру), міоклонус (швидкі раптові скорочення окремих м’язів), оромандибулярна дистонія (скорочення м’язів обличчя).
Тяжкість клінічних проявів хвороби при В6-резистентній (стійкій) формі більш виражена, ніж при В6-залежній.
Лікування
Стратегія лікування залежить від природи метаболічного блоку.
Лікування рекомендовано розпочинати з визначення чутливості до піридоксину (вітамін В6) (якщо вона невідома); з цією метою призначають вітамін B6.
Дієтичне лікування полягає в зниженні споживання метіоніну за рахунок обмеження білка натуральних продуктів. З метою попередження білково-енергетичної недостатності, призначають спеціалізовані продукти харчування на основі синтетичних амінокислот без метіоніну, але багаті на цистеїн, який для хворих з недостатністю ферменту CbS стає есенціальною амінокислотою.
Медикаментозне лікування: замісна терапія (вітамін В6); профілактика тромбозу (бетаін); перетворення гомоцистеїну в метіонін (фолієва кислота, ціанокобаламін).
Прогноз
Прогноз стану та рівня психічного розвитку хворих залежить від багатьох чинників: форми захворювання (В6-чутлива або В6-резистентна) та пов’язаної з нею тяжкості ензимного (ферментного) дефекту; термінів початку, адекватності спеціалізованого лікування та ефективності профілактики тромбоемболії. Доклінічне лікування та пожиттєва дієтотерапія попереджають розвиток важких супутніх порушень, що значно покращують якість життя пацієнтів.
5. Хвороба “кленового сиропу” (MSUD)
Одне із найбільш життєвозагрожувальних захворювань, з групи органічних ацидемій (група захворювань, що супроводжується аномально високою кислотністю крові), має аутосомно-рецесивний тип успадкування. Обумовлене дефіцитом дегідрогенази кетокислот з розгалуженим ланцюгом (BCKD), внаслідок чого порушується окисне декарбоксилювання амінокислот (процес відщеплення α-карбоксильної групи з подальшим утворенням СО2 і амінів – біологічно активних речовин, як то нейромедіатори, гормони) з розгалуженим ланцюгом – лейцину, ізолейцину і валіну, накопичення в біологічних рідинах їх дериватів (похідних) – аллоізолейцину, 2-кетоізокапронової, 2-кето-3-метилвалеріанової, 2-кетоізовалеріанової кислот. Основний нейротоксичний ефект обумовлений високим рівнем лейцину та його метаболітів (речовини, що утворюються в клітинах, тканинах та органах живих організмів у процесі проміжного обміну).
Діагностика включає визначення маркерних аналітів: валін, лейцин+ізолейцин, валін/фенілаланін, (лейцин+ізолейцин)/фенілаланін, аллоізолейцин, профіль органічних кислот (розгалужені окси- та гідроксикислоти): 2-ОН-ізовалеріанова, 2-оксоізокапронова кислота, піровиноградна, молочна та 2-кетоглутарова кислоти.
При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя у передчасно народжених немовлят.
При підвищенні маркерних речовин у сухій плямі виконується ряд уточнювальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів у капілярній крові, плазмі та сечі.
Додатково рекомендовано визначення кислотно-лужного стану крові (cito! – термново!), рівня амонію сироватки крові, тестів функції печінки (АЛТ, AСТ, лужна фосфатаза, білірубін). Рівень глюкози в крові. Артеріальний або венозний газовий склад крові. Сироваткові електроліти, бікарбонат, азот сечовини крові, креатинін. Для діагностики тіамін-залежної форми проводять пробне лікування тіаміном (Вітамін В1).
Клінічні симптоми
Класична (неонатальна) форма маніфестує (поява перщих симптомів) незабаром після народження. Загальний стан погіршується різко.
Порушення з боку центральної нервової системи: підвищена збудливість, різкий крик, м’язова гіпертонія (підвищення м’язового тонусу), судомний синдром, збудження змінюється млявістю, пригніченням, комою.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: відмова від їжі, напади блювоти, ознаки зневоднення (занепокоєння, плач без сліз, сухість слизових ротової порожнини, очей, почастішання пульсу, млявість та ін.).
Порушення з боку шкіри: еритематозні висипання (дрібні, білого кольору, висипання, оточені рожевим вінчиком, що локалізуються на обличчі, тулубі, кінцівках, волосяній частині голови та відсутні на долонях, стопах, слизових оболонках), сухість.
Звертає увагу незвичний ароматичний запах сечі кленового сиропу.
Без лікування метаболічний криз у більшості випадків закінчується летально (смертю). У дітей, що вижили, при відсутності спеціалізованого лікування відзначається розвиток повторних метаболічних кризів, значне відставання в психомоторному розвитку, стійкі неврологічні порушення.
Інтермітуюча форма характеризується нападоподібним перебігом з розвитком метаболічного кризу. У періоді «світлого проміжку» клінічна симптоматика відсутня. Зазвичай маніфестує у віці від 5 міс до 2 років.
Проміжна форма характеризується менш злоякісним перебігом кризів. Маніфестує після неонатального періоду (після 28 днів від народження).
Тіамін-залежна форма клінічно схожа з інтермітуючим варіантом. Маніфестує після неонатального періоду. Відмічається позитивна динаміка, зменшення розгалужено ланцюгових амінокислот на тлі прийому тіаміну.
Форма, обумовлена дефіцитом Е3 маніфестує після 2 міс. життя. Блювота, гіпотонія/дистонія, порушення дихання. Виявляються: метаболічний ацидоз (підвищена кислотність крові, шлункового соку, тканин внаслідок зміни кислотно-лужної рівноваги), підвищення рівнів лактату, пірувату, α-кетоглутарової кислоти, лейцину, ізолейцину, валіну в крові, періодична гіпоглікемія (зниження рівня глюкози в крові). Прогредієнтне (наростаюче, що постійно посилюється) відставання психомоторного розвитку.
Лікування
Рекомендується дієтотерапія з обмеженням білка, призначення лікувальних сумішей без лейцину, ізолейцину та валіну, яку розпочинають при підозрі на спадкове порушення відразу після забору аналізів, не чекаючи на їх результати.
Медикаментозне лікування: замісна терапія тіаміном (при тіамін-залежній формі); посилення зв’язування метаболітів амінокислот з розгалуженим ланцюгом (левокарнітин), вітаміни групи В;
Інтенсивна терапія в період кризу включає корекцію кетоацидозу (підвищення концентрації в крові кетонових тіл), водно-електролітних порушень, профілактику набряку мозку, додаткове введення глюкози для енергетичної підтримки та зменшення інтенсивності процесів катаболізму (процес метаболічного розпаду, розкладання на простіші речовини), активацію зв’язування органічних кислот шляхом введення левокарнітину, корекцію дієти.
При відсутності ефекту від інтенсивної терапії необхідно розглянути можливість проведення гемодіалізу (проводиться за допомогою апарату штучної нирки) або перитонеального діалізу (альтернативна процедура очищення рідин і електролітів у пацієнтів, які страждають від ниркової недостатності. Суть методу полягає у використанні численних складок очеревини як фільтра).
При низькій ефективності тривалого консервативного лікування рекомендована трансплантація печінки.
Прогноз
Класична форма без лікування перебігає дуже агресивно, у нелікованих хворих смерть настає в перші тижні чи місяці життя; основною причиною є набряк мозку внаслідок метаболічних кризів.
Прогноз захворювання відносно сприятливий для життя при ранній діагностиці, лікуванні та ретельному метаболічному контролі.
6. Некетотична гіпергліцинемія (гліцинова енцефалопатія) (NGL)
Рідкісне генетично гетерогенне метаболічне захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування. NGL характеризується зниженням активності ферменту розщеплення гліцину (Glycine Cleavage System (GCS)) в печінці, нирках, головному мозку і, як наслідок, накопиченням гліцину (Gly) в біологічних рідинах (плазмі крові, спинномозковій рідині та сечі). Гліцин є нейротрансмітером (речовина, яка функціонує як транспорт через синаптичні щілини між нейронами) центральної нервової системи: пригнічує діяльність стовбура і спинного мозку та збуджує кору головного мозку. Розвивається клінічна картина захворювання у вигляді м’язової гіпотонії (зниження м’язового тонусу), апное (зупинка дихання), міоклонічної епілепсії(напади у вигляді пароксизмальних спазмів лише деяких груп м’язів), при цьому, за даними біохімічних обстежень, виявляється гіперамоніємія (збільшення вмісту аміаку в плазмі крові) та відсутній кетоацидоз (підвищення концентрації в крові кетонових тіл).
Діагностика включає визначення маркерних аналіті: гліцин
При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя у передчасно народжених немовлят.
При підвищенні маркерних речовин в сухій плямі виконується ряд уточнювальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів у капілярній крові, плазмі, сечі та спинномозковій речовині.
Додатково рекомендовано визначення активності ферментів GCS в гепатоцитах/лімфобластах/тканині печінки та молекулярно-генетичний аналіз мутацій генів GLDC, AMT, GCSH.
Клінічні симптоми
В новонародженої дитини з гіпотонією (зниження артеріального тиску), комами неясного генезу, судомами; у дітей з епілепсією, м’язовою гіпотонією (зниження м’язового тонусу), затримкою розвитку слід запідозрити гліцинову енцефалопатію.
Виділяють 4 форми захворювання: неонатальну (класичну), інфантильну (маніфестує впродовж 6 місяців), пізню та атипову.
Неонатальна (класична) форма маніфестує (перші прояви хвороби) в перші години та дні життя новонародженого у вигляді прогресуючої кволості, м’язової гіпотонії, та міоклонічних судом (синхронні товчкоподібні скорочення м’язів з періодами розслаблення), які призводять до епізодів апное (зупинка дихання) та, при відсутності підтримки вітальних (життєвих) функцій, – смерті. У дитини відмічаються пригнічення свідомості, слабкість смоктального рефлексу/рефлексу Моро (у відповідь на подразнення немовля відводить руки в сторони і відкриває кулачки, через кілька секунд руки повертаються у вихідне положення), летаргія; можливий розвиток коми, при МРТ (магнітно-резонансна томографія) – гіпоплазія/аплазія (недорозвинення/аномальна відсутність) мозолистого тіла та мозочка, порушення анатомії звивин. Зі сторони шлунково-кишкового тракту – порушення толерантності до ентерального харчування у вигляді шлункового стазу (порушення моторики шлунку), зниження перистальтики кишечника (хвилеподібне скорочення стінок кишечника) та закрепів.
Пізня форма проявляється судомами, резистентними (стійкими) до терапії, ментальною ретардацією (сповільнення ментального розвитку) середнього ступеня важкості, проявами атаксії (розлад координації довільних рухів), гіперактивності та хореї (неврологічне порушення для якого характерні аномальні мимовільні рухи однієї ноги і/або руки).
Лікування
Специфічного лікування не розроблено. Дієта включає обмеження білка.
Медикаментозне лікування передбачає моніторинг вітальних функцій, симптоматичну терапію, респіраторна підтримка (залежно від важкості дихальних розладів); протисудомна терапія; високі дози бензонату натрію, фолату, стрихніну, діазепаму; антагоністи NMDA (N-метил-D-аспартат глутаматових рецепторів).
При метаболічному кризі – інтенсивна терапія, гемодіаліз (проводиться за допомогою апарату штучної нирки) або перитонеальний діаліз (альтернативна процедура очищення рідин і електролітів у пацієнтів, які страждають від ниркової недостатності. Суть методу полягає у використанні численних складок очеревини як фільтра).
Протипоказана вальпроєва кислота (інгібує (гальмує) метаболізм гліцину). В якості альтернативної терапії – застосування кетогенної дієти (це дієта з дуже високим вмістом жиру, помірним вмістом білка і дуже низьким вмістом вуглеводів).
Прогноз
NGL важке неврологічне захворювання, найчастіше маніфестує в ранньому неонатальному періоді (від моменту народження дитини до закінчення 7 діб життя) та має швидкопрогресувальний прогредієнтний перебіг (наростаючий). Діти із проявами захворювання мають важкі порушення психомоторного та фізичного розвитку. Розвиток важкої ментальної ретардації та спастичного тетрапарезу (порушення рухливості всіх 4 кінцівок) неможливо попередити, тривалість життя пацієнтів – кілька років.
7. Цитрулінемія I типу (CIT 1)
Спадкове захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування з групи порушення обміну циклу сечовини (продукт розпаду білків, з яким з організму виводяться надлишки азоту); характеризується дефектом ферменту аргінінсукцинатсинтетази, який каталізує (пришвидшує) третій етап циклу утворення сечовини (конденсацію цитруліну з аспарагіновою кислотою) в присутності АТФ. Недостатність ферменту веде до порушення утилізації аміаку та синтезу сечовини, в результаті чого відмічається високий рівень аміаку та цитруліну (нейротоксичні сполуки) при дефіциті аргініну в тканинах та біологічних рідинах.
Діагностика включає визначення маркерних аналітів: цитрулін, цитрулін/аргінін, цитрулін/тирозин, аргінін, оротова кислота.
При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя у передчасно народжених немовлят.
При підвищенні маркерних речовин в сухій плямі виконується ряд уточнювальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів у капілярній крові, плазмі та сечі.
Додатково рекомендовано визначення активності ферменту аргіниносукцинат синтетази (ASS) у фібробластах шкіри, рівня амонію в сироватці крові, функціональних проб печінки (АСТ, АЛТ, лужна фосфатаза, білірубін), артеріального або венозного газового складу крові. Сироваткові електроліти, бікарбонат, креатинін, рівень глюкози в крові.
Клінічні симптоми
– Неонатальна форма починається гостро в перші дні життя. Після першого годування з’являються млявість, порушення смоктання, тоніко-клонічні судоми (тонічні — тривале напруження м’язів; клонічні — синхронні товчкоподібні скорочення м’язів з періодами розслаблення), дифузна м’язова гіпотонія (зниження м’язового тонусу), глибоке пригнічення центральної нервової системи, дихальні порушення.
– Пізня форма маніфестує (перші прояви хвороби) на першому році життя або пізніше. Основні ознаки: блювота, порушення толерантності до ентерального харчування, тремор (мимовільні, швидкі, ритмічні коливальні рухи частин тіла або всього тіла, викликані м’язовими скороченнями), порушення сну, нічні страхи. Характерна відмова від білкової їжі та надання переваги в раціоні харчування продуктів, які багаті на аргінін. Перебіг захворювання хвилеподібний.
Загострення провокує білкове перевантаження з розвитком гіперамоніємічних (збільшення вмісту аміаку в крові) кризів.
Лікування
При гострій гіперамоніємії та клінічних симптомах лікування призначається негайно. При відсутності клініки захворювання лікування не призначають до отримання результатів обстеження.
Дієта з обмеженням білка. До раціону входять продукти переважно рослинного походження.
Медикаментозне лікування: стимулятори синтезу сечовини (аргінін); активатори зв’язування аміаку і виведення азотистих сполук (бензоат натрію, фенілацетат натрію, фенілбутират натрію); стимулятори біосинтезу аспарагінової кислоти та утилізації цитруліну (цитрат натрію); левокарнітин.
При метаболічному кризі інтенсивна терапія, активатор зв’язування аміаку (орнітин, гепамерц). При неефективності – гемодіаліз (проводиться за допомогою апарату штучної нирки) або перитонеальний діаліз (альтернативна процедура очищення рідин і електролітів у пацієнтів, які страждають від ниркової недостатності. Суть методу полягає у використанні численних складок очеревини як фільтра).
Неефективність тривалої дієтичної та медикаментозної терапії є підставою для трансплантації печінки.
Прогноз
Без терапії неонатальна форма закінчується летально в 50% випадків внаслідок гострої гіперамонемії. Вроджена цитрулінемія піддається контролю при своєчасній ранній діагностиці та лікуванні.
8. Цитрулінемія II типу (CIT 2)
Спадкове захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування, яке характеризується дефектом ферменту цитрину, мітохондріального транспортного білку аспартату та глутамату. У циклі сечовини (продукт розпаду білків, з яким з організму виводяться надлишки азоту) цитрин забезпечує транспорт аспартату в цитозоль гепатоцитів для подальшої його конденсації з цитруліном. При дефіциті цитрину спостерігається неможливість транспорту аспартату з порушенням наступних реакцій циклу сечовини, що характеризується підвищення рівнів іонів амонію та цитруліну в крові.
Діагностика включає визначення маркерних аналітів цитрулін/фенілаланін, цитрулін, цитрулін/тирозин, цитрулін/аргінін, метіонін, треонін.
При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя у передчасно народжених немовлят.
При підвищенні маркерних речовин в сухій плямі виконується ряд уточнювальних обстежень: повторне дослідження рівню діагностичних аналітів в капілярній крові, в плазмі та сечі.
Додатково рекомендовано визначення активності ферменту цитрину у лімфоцитах, генетичне визначення мутації гену SLC25A13, рівня амонію в сироватці крові, функціональних проб печінки (AST, ALT, лужна фосфатаза, білірубін), α-фетопротеїну.
Клінічні симптоми
– Неонатальний внутрішньопечінковий холестаз, викликаний дефіцитом цитрину (NICCD) проявляється з перших днів життя.
– Ураження гепатобіліарної системи: гепатомегалія (збільшення печінки), транзиторний внутрішньопечінковий холестаз (зменшення або припинення надходження жовчі в дванадцятипалу кишку), дифузна жирова паренхіматозна клітинна інфільтрація (нагромадження жирів у клітині), пов’язана з фіброзом печінки, гіперамоніємія (збільшення вмісту аміаку в крові), гіпопротеїнемія (зниження вмісту загального білка в крові), зниження факторів згортання крові.
– Дефіцит вітаміну D та цинку є поширеними ускладненнями при NICCD.
– Інші прояви: гемолітична анемія (зниження рівня еритроцитів та гемоглобіну через посилене руйнування ертроцитів), гіпоглікемія (зниження рівня глюкози в крові), низька маса тіла при народженні, дефіцит набору маси на 1 році життя.
– Нездатність розвиватися та дисліпідемія, викликана дефіцитом цитрину (FTTDCD) маніфестує (перші прояви хвороби) після першого року життя.
– Відставання у фізичному розвитку, анорексія (повна відсутність апетиту за об’єктивної потреби організму в харчуванні), підвищена втомлюваність, гастроентеропатії (патологічні зміни з боку шлунково-кишкового тракту), панкреатит (запальний процес в підшлунковій залозі). Специфічне надання переваги в їжі, що багаті на білки та/або ліпіди, відмова від продуктів, багатих на вуглеводи.
– Лабораторні зміни: дисліпідемія (порушення вмісту жирів в крові), збільшення співвідношення лактат-піруват, високий рівень маркерів окислювального стресу в сечі та значні відхилення метаболітів циклу трикарбонових кислот.
– Доросла цитрулінемія (CTLN2) маніфестує раптово у будь-якому віці (від 11 до 79 років). Проявляється рецидивуючою гіперамоніємією (повторюване збільшення вмісту аміаку в плазмі крові) з нейропсихічними симптомами (нічний делірій (патологічний стан свідомості людини, що характеризується зниженням здатності зосередити увагу, порушеним сприйняттям і мисленням), агресивність, дратівливість, гіперактивність, марення, дезорієнтація, сонливість, втрата пам’яті, тремор (мимовільні, швидкі, ритмічні коливальні рухи частин тіла або всього тіла, викликані м’язовими скороченнями), конвульсивні судоми та кома). Симптоми часто провокують споживання алкоголю та цукру, ліки та/або операції.
– У деяких пацієнтів з NICCD або FTTDCD розвивається CTLN2.
Лікування
При NICCD: дієта з використанням безлактозних сумішей та середньоланцюгової тригліцеридної збагаченої формули (MCT), агата на жиророзчинні вітаміни. Корекція гіповітамінозу D та рівня цинку.
При FTTDCD: окрім дієтичного лікування, застосування піруват натрію може покращити дефіцит фізичного розвитку.
При CTLN2: низьковуглеводна дієта, використання MCT.
Медикаментозне лікування: стимулятори синтезу сечовини (аргінін); активатори зв’язування аміаку і виведення азотистих сполук (бензоат натрію, фенілацетат натрію, фенілбутират натрію).
При метаболічному кризі: інтенсивна терапія, гемодіаліз (проводиться за допомогою апарату штучної нирки) або перитонеальний діаліз (альтернативна процедура очищення рідин і електролітів у пацієнтів, які страждають від ниркової недостатності. Суть методу полягає у використанні численних складок очеревини як фільтра).
Неефективність дієтичної та медикаментозної терапії є підставою для трансплантації печінки.
Прогноз
Без терапії неонатальна форма може ускладнитися печінковою недостатністю внаслідок гострої гіперамоніємії. При відповідному лікуванні, стан найчастіше покращується до кінця першого року життя.
При дебюті у старшому віці, діти відстають у фізичному та розумовому розвитку. У дорослих захворювання маскується під нейропсихічні розлади.
9. Аргінінемія (ARG)
Захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування з групи порушення обміну циклу сечовини (продукт розпаду білків, з яким з організму виводяться надлишки азоту). Характеризується дефектом ферменту аргінази I типу з високим рівнем аргініну та помірним рівнем амонію в крові. Аргіназа I типу експресується в клітинах печінки та еритроцитах, в меншій мірі, в клітинах нирок і головного мозку, бере участь в детоксикації амонію через цикл сечовини. Аргіназа I типу каталізує (пришвидшує) гідролітичне відщеплення гуанідинової групи аргініну з подальшим утворенням орнітину та сечовини.
Діагностика включає визначення маркерних аналітів: аргініну, аргінін/орнітин, оротової кислоти.
При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя у передчасно народжених немовлят.
При підвищенні маркерних речовин у сухій плямі виконується ряд уточнювальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів у капілярній крові, плазмі та сечі.
Додатково рекомендовано визначення активності ферменту аргінази 1 в еритроцитах, рівня амонію в сироватці крові, функціональних проб печінки (АСT, AЛT, лужна фосфатаза, білірубін), артеріального або венозного газового складу крові. Сироваткові електроліти, бікарбонат, BUN (розшифрувати), креатинін, рівень глюкози в крові.
Клінічні симптоми
Протягом перших місяців (років) симптоми зазвичай відсутні. У більшості випадків захворювання проявляються у віці після 6 міс.
Неонатальний та дитячий дебют перебігає значно важче, ніж у дітей старше 3 років і дорослих.
Підвищена концентрація аргініну в крові та цереброспінальній рідині, переважно, призводить до пошкодження центральної нервової системи (ЦНС). Дефіцит ARG1 – єдиний дефект циклу сечовини, при якому переважають симптоми порушення кори головного мозку та пірамідальні симптоми (симптоми порушення рухової сфери).
Токсичне ураження ЦНС: нудота, блювота, гострі енцефалопатичні кризи (дифузні незапальні ураження головного мозку з порушенням його функції), судоми, атаксія (розлад координації довільних рухів), інсультоподібні епізоди.
Порушення терморегуляції: гіпотермія (зниження температури тіла).
Віддалені симптоми: спастичність (підвищення тонусу м’язів) з перехрещуванням ніг, спастична диплегія (порушення роботи рук і ніг, тобто тетрапарез, проте ноги страждають більше ніж руки), атаксія, хореоатетоз (комбінація хореї (швидкі, рвучкі рухи) і атетоза (повільні судомні рухи), розумова відсталість.
Відмічається епізодична гіперамонемія (збільшення вмісту аміаку в плазмі крові) помірного ступеня важкості, яка рідко буває загрозою для життя.
Загострення провокує білкове перевантаження з розвитком гіперамонемічних кризів.
Лікування
При гострій гіперамонемії та клінічних симптомах захворювання лікування призначається негайно. При відсутності ознак лікування не призначають до отримання результатів обстеження.
Дієта з обмеженням аргініну та білку. До раціону включають продукти переважно рослинного походження.
Медикаментозна терапія: корекція дефіцитних станів на тлі малобілкової дієти (залізо, цинк, мідь, кальцій, кобаламін, Омега-3, Омега-6); активатори зв’язування аміаку та виведення азотистих сполук (бензоат натрію, фенілацетат натрію, фенілбутират натрію); левокарнітин.
При метаболічному кризі: інтенсивна терапія, гемодіаліз (проводиться за допомогою апарату штучної нирки) або перитонеальний діаліз (альтернативна процедура очищення рідин і електролітів у пацієнтів, які страждають від ниркової недостатності. Суть методу полягає у використанні численних складок очеревини як фільтра).
Неефективність дієтичної та медикаментозної терапії є підставою для трансплантації печінки.
Прогноз
Без терапії у більшості пацієнтів поступово розвиваються стійкі порушення ЦНС з розвитком патологічної неврологічної симптоматики та затримка розумового розвитку різного ступеня важкості, що значно погіршує якість життя хворого. Вроджена аргінінемія піддається контролю за своєчасної ранньої діагностики та лікування.
10. Аргініносукцинатна ацидемія / ацидурія (ASA)
Спадкове захворювання порушення обміну циклу сечовини (продукт розпаду білків, з яким з організму виводяться надлишки азоту), з аутосомно – рецесивним типом успадкування, обумовлене дефіцитом ферменту аргініносукцинатліази (ASL), який каталізує (пришвидшує) розщеплення аргініноцтової кислоти для отримання аргініну та фумарату. Дефіцит ферменту призводить до підвищення концентрації аргініносукцинатної кислоти та цитруліну в крові та сечі, зниження рівня аргініну в крові. Накопичення токсичного аргініносукцинату призводить до гіпомієлінізації (порушення мієлінізації – вкривання нейронів мієліновою оболонкою) та загибелі нейронів (нервові клітини) в гіпоталамічній області (невелика область в проміжному мозку, що включає в себе велику кількість груп клітин, які регулюють нейроендокринну діяльність мозку і гомеостаз організму), ураження печінки та гострої гіперамоніємії (збільшення вмісту аміаку в плазмі крові).
Діагностика включає визначення маркерних аналітів цитрулін, цитрулін/фенілаланін, цитрулін/тирозин, цитрулін/аргінін, аргінінсукцинатна кислота, оротова кислота, аргініносукцинат.
При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя у передчасно народжених немовлят.
При підвищенні маркерних речовин у сухій плямі виконується ряд уточнювальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів у капілярній крові, плазмі та сечі.
Додатково рекомендовано визначення активності ферменту ASL у фібробластах шкіри та молекулярно-генетичне визначення мутації гену ASL, рівня амонію в сироватці крові, функціональних проб печінки (AСT, AЛT, лужна фосфатаза, білірубін), артеріального або венозного газового складу крові. Сироваткові електроліти, бікарбонат, сечовина, креатинін, рівень глюкози в крові.
Клінічні симптоми
Неонатальна форма починається гостро в перші дні життя. Після першого годування з’являються млявість, порушення смоктання, тоніко-клонічні судоми (тонічні — тривале напруження м’язів; клонічні — синхронні товчкоподібні скорочення м’язів з періодами розслаблення), дифузна м’язова гіпотонія (зниження м’язового тонусу), глибоке пригнічення центральної нервової системи (ЦНС) та дихальні порушення. В 50% випадків, без лікування, неонатальна форма закінчується летально внаслідок гострої гіперамоніємії (збільшення вмісту аміаку в плазмі крові).
Пізня форма маніфестує (перші прояви хвороби) на першому році життя або пізніше. Прояви, пов’язані з гіперамоніємічним станом: блювота, порушення толерантності до ентерального харчування, тремор, порушення сну, нічні страхи. Перебіг захворювання хвилеподібний.
Специфічні прояви: нейрокогнітивні порушення (сидром дефіциту уваги, гіперактивність, розумова відсталість); зміни з боку печінки (гепатомегалія – збільшення печінки, гепатит, цироз); трихорексис вузловий (грубе, ламке волосся), острівкова алопеція (патологічне випадіння волосся); системна гіпертензія (підвищення артеріального тиску).
Загострення провокує білкове перевантаження з розвитком гіперамоніємічних кризів.
Характерна відмова від білкової їжі і надання переваги в раціоні харчування продуктам, які багаті на аргінін.
Лікування
Важкість стану дитини характеризується швидким розвитком метаболічної декомпенсації та гіперамоніємії, тому при наявності клінічних симптомів захворювання та при гострій гіперамоніємії лікування призначається негайно. При відсутності симптомів, лікування не призначають до отримання результатів обстеження.
Дієта з обмеженням білка. До раціону включають продукти переважно рослинного походження.
Медикаментозне лікування: форсування циклу сечовини (аргінін); зв’язування аміаку та виведення азотистих сполук (бензоат натрію, фенілацетат натрію, фенілбутират натрію); стимулятори біосинтезу аспарагінової кислоти та утилізації цитруліну (цитрат натрію).
При метаболічному кризі показані інтенсивна терапія, гемодіаліз (альтернативна процедура очищення рідин і електролітів у пацієнтів, які страждають від ниркової недостатності. Суть методу полягає у використанні численних складок очеревини як фільтра).
Неефективність дієтичної та медикаментозної терапії є підставою для трансплантації печінки.
Прогноз
Без специфічного лікування у хворих розвиваються нейрокогнітивні порушення, розумова відсталість різного ступеню важкості, печінкова дисфункція. Доклінічне лікування та пожиттєва дієтотерапія попереджають розвиток важких супутніх порушень, що значно покращує якість життя пацієнтів.
11. Гіперметіонінемія (МЕТ)
Гіперметіонінемія – патологічне підвищення рівня метіоніну в плазмі крові внаслідок порушення обміну незамінної сірковмісної амінокислоти метіоніну. Катаболізм метіоніну включає його послідовне перетворення у S-аденозилметіонін (AdoMet) – аденозилгомоцистеїн (AdoHcy) – гомоцистеїн – цистатіонін, що опосередковується чотирма ферментами: (1) метіонін аденозилтрансферазою I/III (MAT I/III), (2) гліцин-N-метилтрансферазою (GNMT), (3) S-аденозилгомоцистеїн гідролазою (SAHH) та (4) цистатіонін β-синтазою (CBS), відповідно. Зниження активності будь-якого з цих ферментів внаслідок комбінації дефектних генів призводить до блокування всього метаболічного ланцюга та накопичення субстратів проксимальних по відношенню до метаболічного блоку біохімічних реакцій, що призводить до ізольованого або комбінованого накопичення метіоніну та гомоцистеїну. Іншою причиною зростання рівня метіоніну у новонароджених є генетичний дефект аденозинкінази (ADK) – ферменту, що опосередковує АТФ-залежне фосфорилювання аденозину.
Окрім того, вторинне підвищення рівня метіоніну виникає внаслідок генетичного дефекту цитрину та патологічних мутацій гену, що кодує фумарилацетоацетат гідролазу (тирозинемія типу І).
AdoMet – поширений косубстрат великої групи метилтрансфераз, що налічує більше 40 ферментів, які опосередковують перенесення метильної групи на різні субстрати (метилування нуклеїнових кислот, білків, ліпідів та вторинних метаболітів, включаючи низку нейромедіаторів та гормонів), а також реакції транссульфурації та амінопропілювання.
Первинна ізольована гіперметіонінемія (на тлі нормального або дещо підвищеного рівня гомоцистеїну) пов’язана із дефіцитом одного з позначених ферментів: метіонін-S-аденозилтрансферази типів I, ІІ та III, гліцин-N-метилтрансферази, S-аденозилгомоцистеїн гідролази або аденозинкінази.
Діагностика включає визначення маркерних аналітів: метіонін
При неонатальному скринінгу забір капілярної крові проводиться з п’яти на тест-бланк (сухі плями) з 48-72 години після народження у доношених дітей, на 7-11 добу життя у передчасно народжених немовлят.
При підвищенні маркерних речовин у сухій плямі крові виконується ряд уточнювальних обстежень: повторне дослідження рівня діагностичних аналітів у капілярній крові та плазмі крові.
Додатково рекомендовано:
Визначення рівня АЛТ і АСТ, загального білірубіну, лужної фосфатази, альбуміну, загального білку плазми.
Клінічні симптоми
Клінічні прояви захворювання варіабельні і в першу чергу залежать від залишкової активності ферментів та рівня метіоніну крові. У деяких випадках захворювання може перебігати безсимптомно, проте наростання концентрації метіоніну призводить до неврологічних розладів через демієлінізацію мозку, що супроводжується зниженням психомоторного розвитку та інтелекту, тремором, дистонією, сильними головним болем, ністагмом, дисдіадохокінезом, посиленням сухожильних рефлексів, мовними труднощами та проблемами у навчанні. Клінічними симптомами дефіциту GNMT є легкі або помірні коливання підвищення рівня амінотрансфераз (з гепатомегалією або без неї) та відсутність інших симптомів.
Дефіцит SAHH може призвести до міопатії, за якою слідують гіпотонія, затримка розвитку, гіпомієлінізація, поведінкові проблеми, захворювання печінки (включаючи гепатоцелюлярну карциному), порушення згортання крові, косоокість і фетальна водянка з аномаліями мозку.
Клінічні прояви дефіциту ADK є мультисистемним, включаючи інтелектуальні і рухові порушення, м’язову гіпотонію, морфологічні аномалії (особливо, лобові потовщення), гепатопатію, епілепсію і рецидивну гіпоглікемію (часто через гіперінсулінізм). Початкові симптоми зазвичай проявляються вже в неонатальному періоді та включають тяжку або тривалу гіпербілірубінемію, гіпоглікемію та м’язову гіпотонію. Іншими ознаками можуть бути: вади серця, затримка фізичного розвитку та низький зріст, гіпертелоризм, косоокість, рідке волосся, довге та трикутне обличчя, тонкі руки та ноги, викривлення зубів, мегалобластна анемія, дистрофія сітківки та жовчнокам’яна хвороба.
Лікування
Для немовлят і дітей з гіперметіонінемією основним методом корекції стану є призначення дієтотерапії з обмеженим споживанням метіоніну. Якщо клінічні ознаки захворювання реєструються на тлі дієтотерапії з обмеженням метіоніну, слід розглянути можливість застосування гепатопротекторів (S-аденозилметіоніну) у вікових дозах.
Прогноз
Своєчасне призначення дієтотерапії та систематичний моніторинг рівня метіоніну запобігають формуванню незворотніх неврологічних та соматичних порушень у пацієнтів з гіперметіонінемією.
